Después de un ataque cardíaco: ¿Cómo se puede convertir el tejido cicatricial en músculo cardíaco saludable?

Por primera vez, los científicos de la UNC detallan las diferencias cruciales en dos métodos líderes para generar células del músculo cardíaco, una estrategia clave para las nuevas terapias posteriores a un ataque cardíaco.

CHAPEL HILL, NC – La enfermedad cardíaca sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo, en parte debido a las opciones terapéuticas limitadas y la incapacidad del corazón para regenerar células sanas llamadas cardiomiocitos después de un ataque cardíaco. Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC y otros lugares están explorando formas de reprogramar las células del tejido cicatricial en células sanas del músculo cardíaco, y ahora los investigadores de la UNC han publicado el primer artículo científico que compara con gran detalle las dos técnicas de reprogramación líderes.

Dirigida por Yang Zhou, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Li Qian, PhD, profesor asistente de patología y medicina de laboratorio en UNC, la investigación publicada en  Cell Reports  sugiere que un método conduce a la creación de cardiomiocitos con firmas genéticas que imitan de cerca los que se encuentran en las células sanas del músculo cardíaco adulto. El otro enfoque de reprogramación conduce a la creación de cardiomiocitos con más firmas de células embrionarias.

“Las diferencias en los cardiomiocitos generados con estos dos métodos son sorprendentes”, dijo Qian, quien también es miembro del UNC McAllister Heart Institute. “Los investigadores pueden elegir uno u otro método según el tipo específico de enfermedad cardíaca que les interesa estudiar, mientras que los médicos pueden seleccionar cuidadosamente qué método es el mejor, teniendo en cuenta los pros y los contras de cada enfoque”.

Los cardiomiocitos, las células responsables del latido del corazón, son esenciales para reparar el corazón después de una lesión. Pero después de una lesión, como un ataque al corazón, muchas de estas células se pierden de forma irreversible; se han convertido en células de tejido cicatricial. El reemplazo de estas células perdidas con cardiomiocitos específicos del paciente ha llamado la atención como una terapia potencial porque el tejido cardíaco sano existente acepta mejor estas células y debido a las mayores tasas de recuperación. Los cardiomiocitos específicos del paciente también ofrecen ventajas únicas para las pruebas de detección de fármacos para ayudar a los médicos a identificar el tipo de fármaco y la dosis personalizados de cada paciente.

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Actualmente existen dos enfoques ampliamente practicados para generar cardiomiocitos específicos de pacientes.

En el primer enfoque, una célula conectiva adulta llamada fibroblasto se reprograma de nuevo a un estado similar al de una célula madre embrionaria ingenua. Una vez en este estado ingenuo, la célula tiene el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, pero los investigadores la dirigen para que se convierta en un cardiomiocito. Estos cardiomiocitos recién creados se denominan cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidas (iPSC-CM).

En el segundo enfoque, llamado reprogramación cardíaca directa, un fibroblasto se convierte directamente en un cardiomiocito, sin tener que reprogramarse primero en una célula madre embrionaria ingenua. Estos nuevos cardiomiocitos se denominan cardiomiocitos inducidos (iCM).

El laboratorio de Qian comparó los cardiomiocitos generados utilizando estos dos enfoques con el tipo de célula inicial original (fibroblastos cardíacos) y con los cardiomiocitos verdaderos. Los investigadores encontraron que ambos métodos dieron como resultado células con características moleculares clásicas de cardiomiocitos. Sin embargo, al comparar el conjunto único de genes activados o no activados en cada grupo de células, los investigadores encontraron que los iPSC-CM se parecían más a los cardiomiocitos embrionarios, mientras que los iCM se parecían más a los cardiomiocitos adultos.

“Este es un conocimiento crucial”, dijo Qian. “Al desarrollar proyectos de investigación o crear nuevas terapias, necesitamos conocer este tipo de características genéticas para ayudar mejor a los pacientes”.

Los investigadores también encontraron que los iPSC-CM presentan genes más activos y una mayor cantidad de genes preparados para ser activados o reprimidos (lo que se conoce como “epigenéticamente hiperdinámico”), un rasgo que se encuentra más comúnmente en las células potentes.

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Metabólicamente, los iPSC-CM tenían una mayor expresión de genes glicolíticos, mientras que los iCM tenían una mayor expresión de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos, el principal medio de producción de energía en corazones adultos.

En los iPSC-CM, las células del músculo cardíaco llamadas sarcómeros, que le dan al corazón un aspecto estriado, estaban menos organizadas que en los iCM. La contractibilidad de los cardiomiocitos medida por la ingesta y eliminación de calcio también fue mayor en los iCM, lo que nuevamente sugiere que las células iCM son más maduras que las células iPSC-CM.

A continuación, los investigadores investigaron si permitir que los iPSC-CM crezcan más aumentaría su maduración. Los iPSC-CM se recolectaron en varios puntos de tiempo y se analizaron. Los tiempos de cultivo más largos aumentaron el número de genes de cardiomiocitos maduros pero no redujeron el número de genes de cardiomiocitos embrionarios. La estructura del sarcómero de las células iPSC-CM también mejoró con el aumento del tiempo de cultivo, pero no coincidió con la organización de las células iCM. Esto indicó que los iPSC-CM y los iCM toman diferentes rutas de maduración.

“Aunque cada método tiene ventajas y desventajas”, dijo Qian, “para la cardiopatía congénita, las iPSC-CM podrían ser ideales para el estudio del mecanismo y para realizar pruebas de detección de fármacos”. Sorprendentemente, una de esas rutas de reprogramación puede depender del ciclo celular estado.

Los cardiomiocitos adultos no entran en el ciclo celular, lo que significa que no pueden replicarse y producir más células. Esto explica en parte su incapacidad para reponer el corazón después de una lesión. Menos genes del ciclo celular estaban activos en los iCM. Además, los investigadores encontraron que la expresión reducida de un gen común del ciclo celular en iPSC-CM dio como resultado una organización de sarcómero más similar a los corazones adultos.

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Este estudio destaca la importancia de considerar varias técnicas de reprogramación utilizadas al generar cardiomiocitos específicos del paciente. La técnica elegida puede afectar a las características moleculares de los cardiomiocitos generados. Es probable que el mejor enfoque dependa de los resultados deseados de cada estudio individual.

Qian dijo: “Nuestra investigación sienta las bases para comprender las ventajas y desventajas de los diferentes enfoques para generar células del músculo cardíaco específicas del paciente para implicaciones clínicas, como el modelado de enfermedades, la detección de fármacos y, en última instancia, la reparación del músculo cardíaco humano después de lesiones, como el corazón. ataques.”

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Asociación Estadounidense del Corazón y la Fundación Médica Ellison.

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