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Viaja en el tiempo cientos de millones de años para desatar uno de los interruptores de apagado originales de la naturaleza.
CHICAGO – Pequeñas moléculas de ARN desarrolladas originalmente como una herramienta para estudiar la función de los genes desencadenan un mecanismo oculto en cada célula que obliga a la célula a cometer suicidio, informa un nuevo estudio de Northwestern Medicine, el primero en identificar moléculas para desencadenar un mecanismo a prueba de fallas que puede protegernos del cáncer.
El mecanismo (moléculas suicidas de ARN) puede desarrollarse potencialmente en una nueva forma de terapia contra el cáncer, dijeron los autores del estudio.
Las células cancerosas tratadas con moléculas de ARN nunca se vuelven resistentes a ellas porque eliminan simultáneamente múltiples genes que las células cancerosas necesitan para sobrevivir.
“Es como suicidarse apuñalándose, disparándose y saltando de un edificio al mismo tiempo”, dijo el científico de Northwestern y autor principal del estudio, Marcus Peter . “No puedes sobrevivir”.
La incapacidad de las células cancerosas para desarrollar resistencia a las moléculas es una novedad, dijo Peter.
“Esto podría ser un gran avance”, señaló Peter, profesor Tom D. Spies de Metabolismo del Cáncer en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y miembro del Centro Integral del Cáncer Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern.
Peter y su equipo descubrieron secuencias en el genoma humano que, cuando se convierten en pequeñas moléculas de ARN de doble cadena, activan lo que creen que es un antiguo interruptor de muerte en las células para prevenir el cáncer. Lleva ocho años buscando las moléculas fantasma con esta actividad.
“Creemos que así es como los organismos multicelulares eliminaron el cáncer antes del desarrollo del sistema inmunitario adaptativo, que tiene unos 500 millones de años”, dijo. “Podría ser un mecanismo de seguridad que obligue a las células rebeldes a suicidarse. Creemos que está activo en cada célula protegiéndonos del cáncer”.
Este estudio, que se publicará el 24 de octubre en eLife , y otros dos nuevos estudios de Northwestern en Oncotarget y Cell Cycle del grupo de Peter, describen el descubrimiento de las moléculas asesinas presentes en múltiples genes humanos y su poderoso efecto sobre el cáncer en ratones.
Mirando Hacia Atrás Cientos De Millones De Años
¿Por qué son estas moléculas tan poderosas?
“Desde que la vida se volvió multicelular, lo que podría ser hace más de 2 mil millones de años, tuvo que lidiar con la prevención o la lucha contra el cáncer”, dijo Peter. “Entonces, la naturaleza debe haber desarrollado un mecanismo a prueba de fallas para prevenir el cáncer o combatirlo en el momento en que se forma. De lo contrario, no estaríamos todavía aquí”.
Así comenzó su búsqueda de moléculas naturales codificadas en el genoma que acabaran con el cáncer.
“Sabíamos que serían muy difíciles de encontrar”, dijo Peter. “El mecanismo de muerte solo estaría activo en una sola célula en el momento en que se vuelve cancerosa. Era una aguja en un pajar”.
Pero los encontró al probar una clase de ARN pequeños, llamados ARN pequeños de interferencia (si), que los científicos usan para suprimir la actividad de los genes. Los siRNA se diseñan tomando secuencias cortas del gen al que se dirigen y convirtiéndolas en ARN de doble cadena. Estos siRNA, cuando se introducen en las células, suprimen la expresión del gen del que derivan.
Peter descubrió que una gran cantidad de estos pequeños ARN derivados de ciertos genes no solo suprimían, como se esperaba, el gen contra el que fueron diseñados. También mataron todas las células cancerosas. Su equipo descubrió que estas secuencias especiales se distribuyen por todo el genoma humano, incrustadas en múltiples genes, como se muestra en el estudio de Cell Cycle. Cuando se convierten en siRNA, todas estas secuencias actúan como súper asesinos altamente capacitados. Matan las células eliminando simultáneamente los genes necesarios para la supervivencia celular. Al eliminar estos genes sobrevivientes, la molécula asesina activa múltiples vías de células muertas en paralelo.
Las pequeñas moléculas asesinas de ARN activan un mecanismo que Peter llama DISE, por muerte inducida por eliminación del gen de supervivencia.
La activación de DISE en organismos con cáncer podría permitir que se eliminen las células cancerosas. El grupo de Peter tiene pruebas de que esta forma de muerte celular afecta preferentemente a las células cancerosas con poco efecto sobre las células normales.
Para probar esto en una situación de tratamiento, Peter colaboró con el Dr. Shad Thaxton, profesor asociado de urología en Feinberg, para administrar las moléculas asesinas a través de nanopartículas a ratones con cáncer de ovario humano. En los ratones tratados, el tratamiento redujo considerablemente el crecimiento del tumor sin toxicidad para los ratones, informa el estudio en Oncotarget. Es importante destacar que los tumores no desarrollaron resistencia a esta forma de tratamiento contra el cáncer. Peter y Thaxton ahora están refinando el tratamiento para aumentar su eficacia.
Peter se ha sentido frustrado durante mucho tiempo por la falta de progreso en el tratamiento del cáncer sólido.
“El problema es que las células cancerosas son tan diversas que, aunque los medicamentos, diseñados para atacar genes únicos que impulsan el cáncer, a menudo son inicialmente efectivos, eventualmente dejan de funcionar y los pacientes sucumben a la enfermedad”, dijo Peter. Él piensa que varios subconjuntos de células cancerosas nunca se ven realmente afectados por la mayoría de los medicamentos contra el cáncer que se usan actualmente.
La mayoría de los cánceres sólidos avanzados, como el cáncer de cerebro, pulmón, páncreas u ovario, no han visto una mejora en la supervivencia, dijo Peter.
“Si tenía una forma agresiva de metástasis de la enfermedad hace 50 años, lo arrestaron en ese entonces y lo siguen arrestando hoy”, dijo. “Las mejoras a menudo se deben a mejores métodos de detección y no a mejores tratamientos”.
Los científicos del cáncer necesitan escuchar más a la naturaleza, dijo Peter. La terapia inmunológica ha sido un éxito, señaló, porque tiene como objetivo activar un mecanismo anticancerígeno que desarrolló la evolución. Desafortunadamente, pocos cánceres responden a la inmunoterapia y solo unos pocos pacientes con estos cánceres se benefician, dijo.
“Nuestra investigación puede estar aprovechando uno de los interruptores de apagado originales de la naturaleza, y esperamos que el impacto afecte a muchos tipos de cáncer”, dijo. “Nuestros hallazgos podrían ser perjudiciales”.
Los coautores de Northwestern incluyen a los primeros autores William Putzbach, Quan Q. Gao y Monal Patel, y los coautores Ashley Haluck-Kangas, Elizabeth T. Bartom, Kwang-Youn A. Kim, Denise M. Scholtens, Jonathan C. Zhao y Andrea E. Murmann.
La investigación está financiada por subvenciones T32CA070085, T32CA009560, R50CA211271 y R35CA197450 del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.