La combinación de fármacos podría mejorar el impacto de la inmunoterapia en el cáncer de cabeza y cuello

Se ha demostrado que la inmunoterapia basada en inhibidores de puntos de control es muy eficaz en el cáncer de cabeza y cuello recurrente y metastásico, pero solo en una minoría de pacientes. Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego pueden haber encontrado una manera de duplicar la eficacia de la inmunoterapia.

En un artículo publicado en la revista  JCI Insights  el 21 de septiembre, los investigadores informan que una combinación de agonistas de receptores tipo toll (TLR), proteínas especializadas que inician la respuesta inmunitaria a patógenos extraños o, en este caso, células cancerosas, y otras inmunoterapias inyectadas directamente en un tumor suprime el crecimiento del tumor en todo el cuerpo.

“El mecanismo invierte el fenotipo de un tumor al cambiar sus propiedades heredadas para hacer que el tumor sea más inmunogénico”, dijo Ezra EW Cohen, MD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de UC San Diego y director asociado de ciencia traslacional en UC San Diego Moores. Cancer Center y autor principal del artículo. “En este estudio, la combinación de medicamentos de inmunoterapia dio como resultado la eliminación completa de las células cancerosas e incluso cuando se volvieron a desafiar, los tumores no volvieron a aparecer”.

Los macrófagos son células inmunitarias especializadas que destruyen células específicas. Se supone que deben presentar antígenos al sistema inmunitario para que comience, pero en el cáncer dejan de hacerlo, por lo que el sistema inmunitario no puede reconocer el cáncer. La combinación de medicamentos restableció la capacidad de los macrófagos para iniciar una respuesta tumoral y permitir que el sistema inmunitario elimine el cáncer.

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Para mejorar la eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control en los cánceres de cabeza y cuello negativos para el virus del papiloma humano y positivos para el VPH, el equipo de investigadores combinó TLR7 y TLR9 sintéticos que fueron desarrollados por el Dr. Dennis Carson, profesor emérito de la Facultad de Medicina de UC San Diego, con un inhibidor de la proteína llamada receptor de muerte programada-1 (PD-1) que es responsable de apagar las células T.

Los agonistas de TLR provocan una respuesta inmunitaria innata, es decir, la respuesta rápida a una sustancia extraña en el cuerpo. Esta protección inmediata tiene un costo, ya que la respuesta inmunitaria no específica puede dañar las células sanas si persiste la activación del sistema inmunitario. Los inhibidores de PD-1 estimulan una respuesta adaptativa que pide a las células B y T que respondan a un objetivo específico, pero este proceso tarda más en surtir efecto.

En modelos de ratón, los agonistas de TLR combinados y los inhibidores de PD-1 inyectados directamente en un tumor provocaron una respuesta específica del tumor por parte de las células T que impidió la metástasis o la propagación del cáncer. Cuando el cáncer ya se había extendido, la combinación de TLR y anti-PD-1 eliminó el tumor primario y los tumores distantes. La terapia de combinación fue más efectiva que cualquiera de los agentes solos.

El siguiente paso debería ser estudiar estos medicamentos en un entorno clínico para el cáncer de cabeza y cuello usando inmunoterapia aprobada por la FDA. Además, Cohen sugiere estudiar estos agentes con otras combinaciones, como quimioterapia y radioterapia.

“A medida que hacemos que el tumor sea más inmunogénico, deberíamos hacer que otras terapias sean más efectivas y eliminar el cáncer por completo”, dijo Cohen.

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Los coautores incluyen: Fumi Sato-Kaneko, Shiyin Yao, Alast Ahmadi, Shannon S. Zhang, Tadashi Hosoya, Megan M. Kaneda, Judith A. Varner, Minya Pu, Karen S. Messer y Tomoko Hayashi, UC San Diego; Cristiana Guiducci y Robert L. Coffman, Dynavax Technologies Corporation, Kazutaka Kitaura, Takaji Matsutani y Ryuji Suzuki, Repertoire Genesis Inc.

Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (U54CA132379) y la Fundación de Inmunoterapia.

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