Hebras olvidadas de ADN inician el desarrollo de células inmunitarias
Diagrama esquemático que muestra cómo un subconjunto de células inmunitarias, denominadas células T DN2a, maduran hasta convertirse en células T DN2b. La maduración de este paso es una de las más tempranas en el desarrollo de las células inmunitarias y está controlada por las hebras de ADN olvidadas que permiten que el genoma cambie su arquitectura para inducir el “Big Bang” del desarrollo de las células T.
Las características fisiológicas humanas intrincadas, como el sistema inmunológico, requieren una formación y un tiempo exquisitos para desarrollarse adecuadamente. Los elementos genéticos deben activarse en el momento justo, a través de vastas distancias del espacio genómico.
Las áreas “promotoras”, lugares donde los genes comienzan a expresarse, deben emparejarse con precisión con los grupos “potenciadores”, donde las células maduran hasta una función específica. Los promotores lejanos deben acercarse a sus contrapartes potenciadoras, pero ¿cómo se unen? Cuando estos elementos no están sincronizados, pueden producirse enfermedades como la leucemia y el linfoma. ¿Como funciona esto?
Los biólogos de la Universidad de California en San Diego creen tener la respuesta.
Llamándolo el “big bang” del desarrollo de células inmunitarias, los investigadores hicieron su descubrimiento dentro de tramos de ADN previamente pasados por alto ubicados entre genes. Los resultados, publicados en la edición del 21 de septiembre de la revista Cell, fueron dirigidos por Takeshi Isoda en el laboratorio de Cornelis Murre en la División de Ciencias Biológicas de UC San Diego.
A través de estudios genómicos y experimentos genéticos en ratones, los científicos descubrieron que las áreas ignoradas, conocidas como ADN “no codificante”, activan un cambio en la estructura 3D del ADN que une a los promotores y potenciadores con una precisión sorprendente. Murre describe el mecanismo como algo así como un alambre rígido, con potenciadores y promotores en cada extremo, que se dobla en un bucle y se ancla en su lugar. Los potenciadores y promotores, que alguna vez estuvieron separados a distancia, ahora se reubican muy cerca para iniciar el desarrollo de componentes básicos del sistema inmunitario conocidos como células T.
Descripción detallada de cómo las “hebras olvidadas” cambian la ubicación nuclear y la arquitectura tridimensional de un locus genético para controlar el desarrollo de células inmunitarias y suprimir el desarrollo de leucemia y linfoma. ThymoD indica los “hebras olvidadas”. Bcl11b se refiere al locus genético que orquesta el desarrollo de células inmunitarias y suprime el desarrollo de leucemia y linfoma.
“La naturaleza es tan inteligente. Pensamos en el genoma como una hebra no estructurada pero, de hecho, lo que estamos viendo es un diseño altamente estructurado y significativo”, dijo Murre. “El proceso de remodelación de la arquitectura que hemos descrito permite que el potenciador y el promotor se encuentren en el espacio 3D en el momento preciso. La belleza es que todo está cuidadosamente orquestado. Hemos visto un ejemplo, pero es probable que haya muchos otros que ocurren al mismo tiempo cuando las células se mueven a lo largo de la vía de desarrollo, eso es algo sorprendente”.
Si bien Murre y sus colegas se concentraron en las células T, creen que este mecanismo puede estar desarrollándose en los reinos animal y vegetal.
Cuando el mecanismo falla, el desarrollo de las células T falla y se producen enfermedades como el linfoma y la leucemia. Murre dice que los resultados muestran cómo las hebras olvidadas de ADN suprimen el desarrollo de leucemia y linfoma.
“Las implicaciones de estos resultados no son solo cómo se desarrollan las células T normales, sino que la supresión del tumor se regula a través de este mecanismo, al menos en parte”, dijo Murre. “En última instancia, es posible que podamos corregir las mutaciones asociadas con la enfermedad y estas hebras olvidadas de ADN”.
Los coautores del artículo incluyen a Amanda Moore, Zhaoren He, Vivek Chandra, Masatoshi Aida, Matthew Denholtz, Jan Piet van Hamburg, Kathleen Fisch, Aaron Chang, Shawn Fahl y David Wiest.
La investigación fue apoyada por el CCBB (Centro de Biología Computacional y Bioinformática (UL1TRR001442), el Instituto de Medicina Regenerativa de California (RB5-07025), los Institutos Nacionales de Salud (AI02853, AI00880 y AI09599) y la Fundación Uehara Memorial.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.