El estudio TSRI revela nuevas pistas sobre cómo podría funcionar una vacuna exitosa contra el VIH

Las moléculas de azúcar en la proteína de la envoltura del VIH son probablemente el objetivo de futuras vacunas candidatas
LA JOLLA, CA – Los científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) han hecho un descubrimiento que podría acelerar los esfuerzos para desarrollar una vacuna exitosa contra el VIH.

Los científicos descubrieron que en la proteína de la envoltura del VIH, en un sitio importante para la función viral, un pequeño grupo de moléculas de azúcar, conocidas como glicanos, sirve como un “anclaje” clave para los anticuerpos que pueden neutralizar ampliamente el virus. Por lo tanto, es probable que las futuras vacunas candidatas incluyan este grupo de glicanos entre sus objetivos virales específicos para maximizar las posibilidades de estimular una respuesta de anticuerpos eficaz.

“Aprendimos en este estudio que agarrar estos glicanos puede ser un paso temprano muy importante en una respuesta inmune efectiva al VIH, y con este conocimiento, creemos que podemos diseñar mejores vacunas candidatas”, dijo el investigador principal Dennis R. Burton, profesor de inmunología y microbiología en TSRI.

La investigación, publicada en la edición de septiembre de Immunity , es parte de un amplio esfuerzo de ingeniería inversa realizado por científicos de todo el mundo para usar anticuerpos aislados de personas infectadas con VIH para guiar el desarrollo de una vacuna exitosa.

Este enfoque representa una desviación de los diseños de vacunas tradicionales, que se han desarrollado y probado contra el VIH en poblaciones vulnerables desde mediados de la década de 1980 sin éxito. El VIH es un virus enormemente variable que tiene muchos cientos de miles de cepas diferentes. Las vacunas tradicionales generalmente solo atacan una cepa del virus y, por lo tanto, suelen ser ineficaces en una situación del mundo real.

Al estudiar la sangre de las personas infectadas por el VIH, los científicos lograron identificar una pequeña cantidad de anticuerpos que actúan contra muchas cepas diferentes del VIH. Estos anticuerpos “ampliamente neutralizantes” (bnAbs) logran golpear estructuras en el virus que no varían mucho, generalmente porque las estructuras son necesarias para alguna función viral crítica. Algunos bnAb pueden bloquear la infección por casi todas las cepas del VIH. Sin embargo, los bnAb se encuentran solo en una minoría de personas infectadas, en cantidades demasiado pequeñas para eliminar el virus, por lo que Burton y otros investigadores ahora están tratando de diseñar vacunas para provocar estos bnAb en cantidades lo suficientemente grandes como para brindar una protección efectiva.

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En el estudio, los científicos de TSRI, incluido el primer autor Raiees Andrabi, investigador asociado postdoctoral en el Laboratorio Burton, se centraron en una familia particularmente potente de bnAbs, conocida como VRC26, que se aisló hace varios años de la sangre obtenida en Sudáfrica de un VIH. -persona infectada (nombre código CAP256).

Los anticuerpos VRC26 neutralizan el VIH al unirse a una región de la proteína de la cubierta viral conocida como vértice V2. Se cree que esto evita que la estructura de la envoltura viral cambie su forma para permitir la infección de las células huésped. Los anticuerpos VRC26 se unen específicamente a una secuencia de proteína viral difícil de alcanzar pero relativamente invariable, así como a dos glicanos cercanos.

Uno de los grandes desafíos en la ingeniería inversa de una vacuna contra el VIH a partir de bnAbs, como VRC26, proviene del hecho de que el sistema inmunitario no puede producir estos anticuerpos inmediatamente después de la vacunación. El conjunto inicial de células B de una persona, las células que producen anticuerpos, puede incluir algunas que se unen débilmente al mismo objetivo del ápice V2 en el VIH. Pero solo después de comprometerse con el objetivo y ajustar sus receptores de antígenos durante muchas generaciones (como lo hacen las células B al mutar sus genes de receptores de antígenos) puede este linaje de células producir VRC26 bnAbs. Por lo tanto, en principio, una vacuna exitosa debe estimular las primeras células B en este linaje y luego persuadirlas a lo largo de un camino evolutivo bastante estrecho hasta que hayan cambiado lo suficiente como para brindar una protección efectiva contra el VIH.

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Andrabi, por lo tanto, analizó cómo las células B en el linaje VRC26 cambiaron en la sangre de CAP256 en el curso de la infección por VIH. El principal hallazgo fue que una unión temprana y fortalecida a los glicanos en el sitio objetivo V2 parecía ser muy importante. Sin él, era mucho más probable que las células B se desviaran del camino VRC26 y nunca produjeran bnAbs.

“Estos glicanos esencialmente proporcionaron un ‘ancla’ para los anticuerpos en este linaje a medida que cambiaban las proteínas virales circundantes”, dijo Andrabi. “Por lo tanto, el virus no pudo escapar y, en última instancia, a medida que evolucionaron las células B VRC26, sus anticuerpos se volvieron cada vez más ampliamente neutralizantes”.

El hallazgo de que los glicanos del ápice V2 son importantes para el desarrollo de bnAb VRC26 sugiere que las vacunas dirigidas a esta región deberían provocar anticuerpos que se unan a estos glicanos. “La maduración de las células B productoras de anticuerpos a lo largo de esta vía relacionada con los glicanos puede ser fundamental para la inducción de una respuesta VRC26 efectiva a través de la vacunación”, dijo Andrabi.

Los científicos de TSRI continúan estudiando bnAbs contra el VIH en busca de pistas para un diseño de vacuna eficaz, pero a medida que se desarrollan nuevas vacunas candidatas, es probable que la orientación a los glucanos del ápice V2 sea una alta prioridad.

“La prueba vendrá cuando probemos nuevos diseños en experimentos de inmunización”, dijo Burton.

Se estima que el VIH, que puede causar el síndrome de inmunodeficiencia mortal conocido como SIDA, infecta a alrededor de 1 millón de personas en los EE. UU. ya 35 millones de personas en todo el mundo. Los medicamentos antivirales pueden mantener a raya el SIDA indefinidamente, pero no eliminan la infección por el VIH y, hasta el momento, no existe una vacuna preventiva.

Otros coautores del artículo, “Los glicanos funcionan como anclas para los anticuerpos y ayudan a impulsar el desarrollo de anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH”, fueron Ching-Yao Su, Chi-Hui Liang, Bryan Briney, James E. Voss y Salar Khan Nawazi de TSRI; y Sachin S. Shivatare, Chung-Yi Wu y Chi-Huey Wong del Centro de Investigación Genómica, Academia Sínica, Taiwán.

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La investigación fue apoyada por la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el SIDA, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (UM1AI100663), el Instituto Ragon, la Colaboración de la Fundación Bill y Melinda Gates para el Descubrimiento de Vacunas contra el SIDA y la Agencia de Estados Unidos para el Desarrollo Internacional.

Acerca del Instituto de Investigación Scripps

El Instituto de Investigación Scripps (TSRI) es una de las organizaciones independientes sin fines de lucro más grandes del mundo que se enfoca en la investigación en ciencias biomédicas. TSRI es reconocida internacionalmente por sus contribuciones a la ciencia y la salud, incluido su papel en sentar las bases para nuevos tratamientos para el cáncer, la artritis reumatoide, la hemofilia y otras enfermedades. Una institución que evolucionó a partir de la Clínica Metabólica Scripps fundada por la filántropa Ellen Browning Scripps en 1924, el instituto ahora emplea a más de 2500 personas en sus campus en La Jolla, CA y Jupiter, FL, donde sus renombrados científicos, incluidos dos premios Nobel y 20 miembros de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería o Medicina: trabajan para sus próximos descubrimientos. El programa de posgrado del instituto, que otorga títulos de doctorado en biología y química, se encuentra entre los diez mejores de su tipo en la nación. En octubre de 2016, TSRI anunció una afiliación estratégica con el Instituto de Investigación Biomédica de California (Calibr), lo que representa un compromiso renovado con el descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos para abordar las necesidades médicas no satisfechas. Para más información, ver www.scripps.edu .

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