Bloquear vías clave es una forma de derrotar a las células cancerosas

Científicos del Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas de Japón y colaboradores internacionales han descubierto que, en ratones humanizados, un cóctel de fármacos que bloquean ciertas vías clave es eficaz para eliminar la leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad que se calcula que mata a más de 250 000 personas al año en todo el mundo.

El problema más difícil de la AML es la recaída de la enfermedad, que ocurre en la mayoría de los pacientes tratados con quimioterapia. Durante la última década, se ha reconocido que las células llamadas células madre de leucemia (LSC, por sus siglas en inglés) pueden causar una recaída porque sobreviven al ataque de los medicamentos de quimioterapia y proliferan.

El grupo comenzó a investigar compuestos que pudieran atacar estas células madre y en 2013 anunciaron que habían descubierto uno, ahora conocido como RK-20449. Este compuesto se dirige a cierta clase de tirosina quinasas, receptores que juegan un papel importante en la señalización de las células en la médula ósea y la sangre, como las que causan la leucemia.

Ahora, en una investigación publicada en  Science Translational Medicine , una revista dedicada a la conversión de descubrimientos científicos en terapias reales, el grupo ha demostrado que apuntar a dos vías importantes simultáneamente es una ruta prometedora para eliminar el cáncer.

Una de las dificultades de desarrollar terapias dirigidas contra la AML y otros tumores es que los cánceres pueden ser muy diversos genéticamente: las células en diferentes pacientes e incluso las células en un solo paciente pueden albergar diferentes mutaciones, lo que dificulta determinar cuáles son realmente importantes para el tumor. crecimiento o supervivencia. Muchas de las mutaciones que se encuentran en las células cancerosas de AML, por ejemplo, también se encuentran en las células de las personas, especialmente las personas de edad avanzada, sin leucemia.

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Para dilucidar qué mutaciones son realmente relevantes, el grupo tomó células de pacientes con AML, en varias etapas de la enfermedad, y las trasplantó a ratones inmunodeficientes diseñados para aceptar células humanas, y luego examinó cómo se comportaban las células, ya sea en un estado normal o normal. forma leucémica, en órganos como la médula ósea o el bazo. “Lo que hicimos”, dice Fumihiko Ishikawa, líder del grupo, “es conectar la información genómica y las funciones biológicas de las células”.

Usando este método, pudieron descubrir que una mutación en un gen que codifica FLT3, una tirosina quinasa importante, es fundamental para transformar las células normales de la médula ósea en células de AML y que otro gen, BCL2, funciona para promover la resistencia terapéutica en FLT3 mutado. LMA. Esta mutación, llamada  FLT3 -ITD, es una de las mutaciones más comunes que se encuentran en pacientes con AML. El grupo demostró que mediante el uso de RK-20449 para bloquear la señalización anormal causada por  FLT3-ITD , las células de AML con múltiples mutaciones podrían eliminarse de manera efectiva. Además, al dirigirse simultáneamente a BCL-2 con un segundo fármaco llamado venetoclax (ABT-199), podrían lograr la eliminación completa de la AML en los ratones trasplantados en la mayoría de los casos de AML probados.

“Esto demuestra”, dice Fumihiko Ishikawa, líder del grupo, “que determinar cuáles de las mutaciones en un paisaje diverso son críticas en el inicio de la leucemia y cuáles de las vías son críticas para la resistencia terapéutica en la leucemia, y al mismo tiempo apuntar a esas vías es una forma alentadora de tratar cánceres difíciles como la AML”.

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Referencia

  • Yoriko Saito 1 , Yoshiki Mochizuki 2 , Ikuko Ogahara 1 , Takashi Watanabe 2 , Leah Hogdal 3 , Shinsuke Takagi 4 , Kaori Sato 1 , Akiko Kaneko 1 , Hiroshi Kajita 1 , Naoyuki Uchida 4 , Takehiro Fukami 5 , Leonard D. Shultz 6 , Shuichi Taniguchi 4 , Osamu Ohara 2,7 , Anthony G. Letai 3 , Fumihiko Ishikawa 1. , “Superación de la complejidad mutacional en la leucemia mieloide aguda mediante la inhibición de vías críticas”,  Science Translational Medicine, doi:  10.1126/scitranslmed.aao1214

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