Investigadores del Lineberger Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Carolina del Norte están utilizando lo que saben sobre una rara enfermedad autoinmune hereditaria para cambiar las defensas del cuerpo contra el melanoma.
En JCI Insight , los investigadores informan sobre una posible nueva forma de combatir el melanoma mediante el bloqueo de uno de los controles y equilibrios del sistema inmunitario. Al combinar su estrategia con un tratamiento de inmunoterapia existente que funciona al liberar los “frenos” de las células inmunitarias, descubrieron que podían reducir los tumores de melanoma y prolongar la supervivencia en modelos preclínicos para el melanoma.
“Tenemos células inmunitarias llamadas células T que son realmente buenas para eliminar las células cancerosas, pero existe un sistema de inhibición para prevenir la autoinmunidad”, dijo la autora principal del estudio, Maureen Su, MD, miembro de UNC Lineberger y profesora asociada en el departamentos de pediatría y microbiología e inmunología de la Facultad de Medicina de la UNC. “Hemos encontrado una manera de deshacernos de su inhibición para que puedan combatir las células cancerosas”.
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que este año se diagnosticarán más de 87,000 casos de melanoma en los Estados Unidos. El melanoma representa solo alrededor del uno por ciento de los cánceres de piel, pero causa la gran mayoría de las muertes por cáncer de piel.
Los investigadores están desarrollando una posible nueva estrategia de inmunoterapia para el melanoma basada en sus conocimientos sobre la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1, un trastorno hereditario raro en el que las células T atacan las células y los tejidos sanos. Las personas con esta afección pueden desarrollar vitíligo, una afección en la que sus células T atacan y matan las células de la piel que producen el color, conocidas como melanocitos, lo que provoca manchas de pérdida de color en la piel. Los investigadores preguntaron: si las células del melanoma son descendientes de los melanocitos, ¿pueden activarse esas células T que normalmente no pueden atacar a los melanocitos para matar el melanoma?
Las personas que tienen una mutación en el gen del regulador autoinmune (Aire) no pueden destruir las células T que son “autorreactivas”. Por lo tanto, estas células T “autorreactivas” sobreviven a la destrucción dentro de un órgano llamado timo, el órgano inmunitario central en el que las células T maduran y atacan las células y los tejidos sanos, incluidos los melanocitos.
“La mayoría de las células T irán y combatirán cosas malas como hongos, bacterias y virus”, dijo Su. “Pero un pequeño porcentaje de estas células T, por casualidad, pueden reconocer células que son ‘propias’. Las personas a las que les falta un gen Aire funcional carecen de la capacidad de eliminar las células T autorreactivas. Pero nos dimos cuenta de que, si bien son propensos a las enfermedades autoinmunes, probablemente también sean bastante buenos para combatir el cáncer”.
En un esfuerzo por bloquear Aire y evitar que el sistema inmunitario elimine las células T que podrían reconocer el melanoma, los investigadores probaron un compuesto, un anticuerpo anti-RANKL, en ratones. Estudiaron los efectos de este tratamiento en combinación con ipilimumab, una inmunoterapia aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Ipilimumab actúa liberando los frenos de las células T para que puedan atacar los tumores. Sin embargo, no todos los pacientes responden a estos fármacos. Los investigadores creen que, junto con su compuesto bloqueador de aire, pueden permitir que sobrevivan más células T para que puedan atacar el melanoma.
Determinaron que ipilimumab mejoró la supervivencia en ratones que tenían una mutación genética que provocó una pérdida parcial de Aire. Además, la combinación del anticuerpo anti-RANKL con ipilimumab produjo un efecto sinérgico y ayudó a prolongar la supervivencia.
Para investigar si el bloqueo de Aire tiene un efecto sinérgico con ipilimumab en humanos, los investigadores se basaron en un estudio de personas que tienen variaciones genéticas naturales para el gen Aire que se sabe que hacen que la proteína Aire sea inestable y, por lo tanto, de corta duración en las células normales. Un estudio de seis personas con estas variaciones de 79 pacientes que fueron tratados previamente con ipilimumab para el melanoma metastásico encontró una mayor probabilidad de supervivencia sin progresión. Sin embargo, debido a que la incidencia de estos polimorfismos naturales es inferior al 10 por ciento en la población general, los investigadores creen que el anticuerpo anti-RANKL podría permitirles producir este efecto en más pacientes.
Ya existe un inhibidor de RANKL en uso clínico, pero denosumab está aprobado para una indicación diferente: la osteoporosis. Los investigadores de UNC Lineberger planean lanzar un año de ensayo clínico iniciado por investigadores para evaluar si la combinación de denosumab con el inhibidor de puntos de control pembrolizumab es más eficaz que pembrolizumab solo para tratar a pacientes con melanoma avanzado.
“La tasa de respuesta general objetiva para el agente único pembrolizumab fue de hasta un 35 por ciento, pero ¿por qué no deberían responder más pacientes?” dijo Stergios Moschos, MD de UNC Lineberger, profesor asociado en el Departamento de Hematología/Oncología de la Facultad de Medicina de UNC y coautor del estudio. “Los tratamientos combinados con inhibidores de puntos de control, como ipilimumab-nivolumab, han producido tasas de respuesta más altas, pero pueden tener efectos secundarios graves. Entonces, todos están tratando de averiguar: ¿Existen formas alternativas de hacer que estos tratamientos sean más seguros y efectivos?
Maureen Su es una becaria biomédica de la familia Yang de 2015 .
Además de Su, otros autores incluyen a Pearl Bakhru, Meng-Lei Zhu, Hsing Hui Wang, Lee K. Hong, Imran Khan, Maria Mouchess, Ajay S. Gulati, Joshua Starmer, Yafei Hou, David Sailer, Sandra Lee, Fengmin Zhao , John Kirkwood, Stergios Moschos, Lawrence Fong y Mark S. Anderson.
El estudio fue apoyado por un Premio de Desarrollo Profesional del Departamento de Defensa de los EE. UU., el Fondo de Investigación del Cáncer de la Universidad y las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud a ECOG-ACRIN y la Universidad de Pittsburgh.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.