Los investigadores ayudan a descubrir los orígenes moleculares de la enfermedad de Alzheimer

La adición de dos aminoácidos a una molécula en el cerebro tiene resultados raros y catastróficos, según los investigadores de ingeniería de VCU.

Por Leah Small

Un “giro del destino” que es minúsculo incluso a nivel molecular puede causar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, según han descubierto los investigadores de VCU.

Las observaciones de moléculas llamadas monómeros, que están presentes en el cerebro, han revelado información valiosa sobre el camino de la enfermedad. Los monómeros se asemejan a una cadena en la que cada uno de los eslabones es uno de los 20 aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas esenciales. Los problemas surgen cuando estas cadenas de monómeros se apilan repetidamente una encima de la otra para formar fibrillas amiloides atípicas dañinas, que son estructuras largas parecidas a cuerdas.

Las fibrillas de amiloide típicas están formadas por cadenas de monómeros que contienen enlaces de 40 aminoácidos y pueden desempeñar un papel en la transcripción del ADN y otros procesos celulares. Una mirada exhaustiva a los cerebros de los enfermos de Alzheimer familiar (hereditario) y senil (no hereditario) muestra que los monómeros con dos enlaces adicionales en la cadena de aminoácidos, llamados monómeros Aβ42, conducen a la enfermedad devastadora, dijo Michael Peters, Ph.D. ., profesor del  Departamento de Ingeniería Química y Ciencias de la Vida  de la  Escuela de Ingeniería .

En los casos de Alzheimer familiar, las mutaciones en la vía de producción de monómeros conducen a un mayor número de monómeros. Actualmente se desconoce cómo se desarrollan en cerebros afectados por alzhéimer senil.

Peters dijo que es “muy extraño” que la adición de estos dos aminoácidos naturales al final de un monómero sea tan importante.

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“Con enfermedades como el cáncer, puedes tener una o más mutaciones o cambios de secuencia a lo largo de la cadena misma, lo que altera radicalmente el comportamiento de la proteína”, dijo Peters. “En el caso de la enfermedad de Alzheimer, no hay mutaciones en los monómeros. Simplemente está agregando solo dos aminoácidos naturales al final de los monómeros no tóxicos, lo que provoca una catástrofe”.

Un giro del destino

Izquierda: tejido cerebral normal. Derecha: manchas de placa de fibrillas de amiloide anormales.

En un cerebro sano, las fibrillas de amiloide construidas a partir de monómeros normales en una secuencia específica se apilan ordenadamente una encima de la otra, de forma similar a los pisos de un edificio. Estas pilas de fibrillas se debilitan a medida que se acumulan y pueden romperse y “caerse”.

Pero este no es el caso de las fibrillas hechas de monómeros Aβ42, que son mucho más fuertes. En lugar de romperse, estos monómeros continúan acumulándose hasta formar fibrillas largas y resistentes. Se cree que estas fibrillas causan la enfermedad de Alzheimer porque invaden las membranas de las neuronas, lo que conduce a la muerte celular.

Peters y la Escuela de Ingeniería Ph.D. el candidato Oscar Bastidas realizó un análisis computacional para determinar por qué las fibrillas construidas con monómeros Aβ42 son tan resistentes. Determinaron que los dos aminoácidos adicionales en el extremo del monómero causaron ligeras rotaciones de moléculas en lugares específicos dentro de las fibrillas. Esto permitió que los monómeros se apilaran un poco más juntos, lo que contribuyó a la resiliencia.

“Es un giro literal del destino”, dijo Peters.

nuevas drogas

Peters y Bastidas están utilizando esta investigación para desarrollar medicamentos que interrumpan la formación de fibrillas construidas a partir de monómeros Aβ42 sin dañar el cerebro.

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“Tenemos que hacer que las moléculas terapéuticas atraviesen la barrera hematoencefálica bastante impermeable e inhibir la formación de fibrillas, sin ser tóxicos para el cuerpo ni interferir con las funciones corporales normales”, dijo Peters. “Esto crea un problema triple muy difícil, pero estamos progresando”.

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