Un nuevo marcador genético para la esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad complicada que a menudo aparece en la edad adulta temprana. Aunque los científicos no han rastreado las causas genéticas, se considera que más del 80% de los casos de esquizofrenia tienen una causa hereditaria. En un nuevo informe publicado en  Translational Psychiatry , investigadores japoneses informan que una variante genética rara, RTN4R, puede tener un papel fundamental en la enfermedad.

“La esquizofrenia es una enfermedad causada por alteraciones en los circuitos neuronales. Los genes relacionados con la mielina están asociados con la enfermedad”, explica el profesor de la Universidad de Osaka, Toshihide Yamashita, uno de los autores de los estudios.

La mielina actúa como conductor de señales para los circuitos neurales. Yamashita planteó la hipótesis de que los genes relacionados con la mielina podrían contribuir a la patología de la esquizofrenia.

RTN4R es una subunidad de RTN4, que regula funciones cruciales para los circuitos neuronales, a saber, la regeneración de axones y la plasticidad estructural.

Además, “RTN4 es un gen candidato prometedor para la esquizofrenia porque está ubicado en el cromosoma 22q11.2, un punto de acceso para la esquizofrenia”, dijo.

Las variantes raras describen mutaciones que tienen baja frecuencia pero un gran efecto. Yamashita y sus colegas buscaron variantes raras de RTN4. Al analizar el ADN de 370 pacientes con esquizofrenia, encontró una única mutación sin sentido, R292H, que cambió el aminoácido de esta proteína de arginina a histidina en dos pacientes.

R292H está ubicado en el dominio de RTN4R que se une a los ligandos, por lo que un cambio incluso en un solo aminoácido podría tener efectos profundos en la función de RTN4 (Figura 1). Para probar esta posibilidad, los científicos expresaron la mutación en células retinales de pollo, que expresan el gen de forma débil, y encontraron un cambio significativo en el comportamiento axonal dependiente de la mielina (Figura 2). Las simulaciones por computadora mostraron que la mutación redujo la interacción entre RTN4 y su proteína asociada, LINGO1, al aumentar la distancia entre los dos.

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Yamashita está convencido de que las variantes raras podrían actuar como factores de riesgo para la esquizofrenia.

“Cada vez hay más pruebas de que las variantes raras contribuyen a las enfermedades del neurodesarrollo. La mutación R292H no se encontró en ninguna base de datos existente. Nuestros hallazgos fortalecen la evidencia de que las variantes raras podrían contribuir a la esquizofrenia”, dijo.

Figura 1. Imagen esquemática de la proteína RTN4R . Se indica el sitio de R292H en el dominio de señalización. (crédito: Universidad de Osaka)

Figura 2. Efecto de los mutantes RTN4R en el colapso del cono de crecimiento (a) Imágenes representativas del cono de crecimiento en células retinales de pollo cultivadas en presencia del ligando RTN4 de RNT4R. (b) Análisis cuantitativo del colapso del cono de crecimiento. Se cultivaron neuronas retinianas disociadas de pollo transfectadas con los plásmidos indicados que codifican EGFP-RTN4R WT o mutantes en presencia o ausencia de RTN4. **P<0,01, *P<0,05. (crédito: Universidad de Osaka)

Para obtener más información sobre esta investigación, consulte el informe de investigación completo titulado ” Una nueva variante rara R292H en RTN4R afecta la formación de conos de crecimiento y posiblemente contribuye a la susceptibilidad a la esquizofrenia ” en  esta página  de  Psiquiatría traslacional .

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