Investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) identifican nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento de una forma hereditaria de degeneración lobar frontotemporal
Tokio : la degeneración lobar frontotemporal (FTLD) es una de las causas más comunes de demencia de inicio temprano y puede provocar a cambios de personalidad, deterioro del habla y disfunción motora. Si bien la mayoría de los casos ocurren esporádicamente, varias formas hereditarias de FTLD se han relacionado con mutaciones genéticas, que pueden ofrecer pistas sobre la causa de la enfermedad y posibles enfoques para el tratamiento. En un estudio publicado en Nature Communications, los investigadores ahora han descubierto varios eventos clave que ocurren en una forma común de FTLD familiar vinculado a mutaciones en el gen PGRN.
FTLD es una enfermedad neurodegenerativa causada en parte por la acumulación de agregados de proteínas en las neuronas. Las diferentes formas de FTLD, incluidas las dos principales formas hereditarias de la enfermedad, FTLD-tau y FTLD-TDP, están asociadas con la acumulación de diferentes proteínas. El sello distintivo de FTLD-tau es la proteína tau acumulada, un actor bien conocido en trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer. El sello distintivo de FTLD-TDP (la forma vinculada a PGRN defectuoso) es la acumulación de TDP43, cuyo papel en la enfermedad es poco conocido.
“Una de las razones por las que se sabe menos sobre FTLD-TDP es que los modelos de enfermedad actuales en ratones no imitan con precisión la forma en que PGRN muta en los pacientes”, explica el autor principal, Kyota Fujita, de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU). “Desarrollamos un nuevo modelo al introducir una mutación en el gen PGRN asociado con FTLD-TDP. A diferencia de los modelos anteriores, los ratones de nuestro estudio muestran síntomas conductuales y cognitivos que reflejan muy de cerca la patología de la enfermedad que se observa en los humanos”.
Utilizando este modelo, los investigadores se propusieron comprender qué diferencia a los ratones mutantes PGRN de sus homólogos sanos. Centraron su búsqueda en la fosforilación, un proceso que normalmente está involucrado en la señalización celular pero que a menudo está implicado en enfermedades neurodegenerativas. Las proteínas fosforiladas tienen una carga química adicional que puede alterar su comportamiento. En pacientes con FTLD-tau, así como en la enfermedad de Alzheimer, se cree que la fosforilación de tau impulsa su acumulación en las neuronas.
El equipo de investigación realizó una búsqueda exhaustiva de proteínas que se fosforilan cuando se muta PGRN. En particular, descubrieron que tau se fosforila y se localiza específicamente para hacer sinapsis en los ratones mutantes. Este fue un hallazgo sorprendente, dado que tau no se acumula y no ha sido implicado en la forma TDP de la enfermedad (FTLD-TDP). Sin embargo, encontraron que la tau fosforilada causa pérdida de sinapsis y puede interrumpir la comunicación entre las neuronas. La tau tóxica se observó a las 4 semanas en ratones, mientras que TDP43 no apareció hasta las 24 semanas, lo que sugiere que la tau puede desempeñar un papel más importante al principio de la enfermedad.
“Nuestro estudio muestra que la fosforilación de tau (pero no la agregación de tau) es fundamental para la patología de ambas formas de FTLD y de la enfermedad de Alzheimer”, concluye el autor correspondiente Hitoshi Okazawa. “En el caso de FTLD-TDP, la tau fosforilada parece impulsar cambios sinápticos tempranos mucho antes de que aparezcan los agregados de proteína TDP43. Las implicaciones terapéuticas del estudio son claras, ya que los hallazgos sugieren que enfocarse en la fosforilación de tau puede ser una forma efectiva de tratar la enfermedad en sus etapas más tempranas”.
En el transcurso del estudio, el equipo descubrió una serie de eventos moleculares que hacen que la PGRN mutada provoque la fosforilación de tau. Con muchos de los jugadores de señalización clave ahora identificados, el equipo tiene la esperanza de que los esfuerzos futuros puedan centrarse en posibles estrategias de tratamiento para esta forma de la enfermedad.
“La vía tau parece ser un objetivo de tratamiento muy prometedor para la FTLD familiar asociada con mutaciones en PGRN”, agrega Okazawa. “Estamos muy emocionados de ver cómo nuestros hallazgos eventualmente se traducirán en una mejora clínica para estos pacientes”.
La fosforilación de tau es una vía común en la enfermedad de Alzheimer, FTLD-tau e incluso FTLD-no-tau (FTLD-TDP).
Las vías específicas de la enfermedad de Alzheimer y FTLD-non-tau (FTLD-TDP vinculado a mutaciones PGRN) se fusionan en la fosforilación de tau. La mala localización de tau fosforilada en las espinas dendríticas degenera las espinas postsinápticas y conduce a la pérdida de la función sináptica. La degeneración no necesita la agregación intracelular de tau ni la agregación extracelular de amiloide (placa senil). Por lo tanto, la patología común mediada por la fosforilación de tau podría iniciarse en la etapa más temprana de estas enfermedades degenerativas.
Resumen :
La degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD, por sus siglas en inglés) es una causa común de demencia hereditaria, pero los eventos moleculares que impulsan la enfermedad son poco conocidos. Investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) desarrollaron un modelo de ratón para estudiar una forma de FTLD vinculada a mutaciones en el gen PGRN (FTLD-TDP). El equipo descubrió que la fosforilación de la proteína tau es un evento temprano clave en la patología de FTLD-TDP e identificó a los actores clave en la fosforilación de tau que representan objetivos terapéuticos potenciales.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.