Un complejo de tres proteínas (que se muestra a la derecha en esta representación artística) ayuda a las células cerebrales a liberar rápidamente neurotransmisores (verde claro) para comunicarse con las células vecinas. Crédito: Zhou et al./ Nature 2017

Una nueva e intrincada estructura proteica tridimensional proporciona una visión detallada de cómo las células cerebrales se comunican rápidamente.

Al visualizar cómo interactúan tres proteínas neuronales entre sí, los investigadores han revelado cómo ayudan a grupos de células cerebrales a liberar mensajes químicos al mismo tiempo.

El trabajo describe una nueva y sorprendente  cooperación entre las tres proteínas y podría ofrecer información sobre otros procesos en los que las células secretan moléculas, como la insulina y la mucosidad de las vías respiratorias . El investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI),  Axel Brunger  , y sus colegas informan los resultados el 24 de agosto en la revista  Nature .

Cuando un grupo de neuronas recibe una señal eléctrica, las células liberan sustancias químicas llamadas neurotransmisores casi instantáneamente, en menos de una milésima de segundo. Las neuronas contienen neurotransmisores en estructuras similares a burbujas llamadas vesículas sinápticas. Estas estructuras descansan dentro del extremo de proyecciones largas y delgadas que apuntan hacia las células vecinas. Para liberar a los neurotransmisores de sus burbujas, las neuronas deben fusionar las membranas de las vesículas con la membrana externa de las proyecciones. Esto abre las burbujas y vuelca su contenido en el espacio entre las celdas. Las señales químicas luego flotan hacia las células vecinas para transmitir un mensaje.

Los científicos sabían que tres proteínas están involucradas en escupir las señales químicas de las neuronas. Un grupo de proteínas llamadas SNARE proporciona energía para la fusión de membranas. Otra proteína, llamada sinaptotagmina, libera neurotransmisores cuando aparecen iones de calcio siguiendo una señal eléctrica. Una tercera proteína, la complexina, evita que las células liberen neurotransmisores de forma espontánea. Synaptotagmin y complexin cada socio con proteínas SNARE, pero hasta ahora, los científicos no pudieron explicar cómo estos tres componentes trabajaron juntos.

El equipo de Brunger en la Universidad de Stanford sintetizó porciones de cada componente, permitió que se ensamblaran en un complejo y persuadió al complejo para que formara cristales. Luego determinaron la estructura del complejo midiendo cómo los cristales difractaban la luz de rayos X.

La estructura cristalina reveló dos formas en que las proteínas interactúan. La primera interacción, entre la sinaptotagmina y las proteínas SNARE  , es idéntica a la que Brunger y sus colegas describieron en un artículo de 2015 en  Nature . Una segunda interacción inesperada reveló una relación entre los tres componentes en el complejo más grande.

Una vista de primer plano de la interacción de tres componentes entre la sinaptotagmina (amarilla), la complexina (azul) y el complejo SNARE (púrpura y rojo) en una célula cerebral. La hélice rizada de la complexina anida cerca de una hélice en una proteína sinaptotagmina y está dispuesta de modo que los giros de las hélices se alineen como las roscas de un tornillo. Estas hélices descansan sobre hélices del complejo SNARE. Crédito: Zhou et al./ Nature 2017

En esta interacción de tres componentes, una hélice rizada de complexina anida cerca de una hélice en una proteína sinaptotagmina, dispuesta de modo que los giros de las hélices se alineen como las roscas de un tornillo. Estas hélices también descansan sobre hélices del complejo SNARE.

En colaboración con el investigador del HHMI Thomas Südhof, los investigadores diseñaron neuronas de ratón para producir proteínas de sinaptotagmina mutadas, lo que debilitó la atracción entre las tres proteínas. Las células con proteínas mutadas, o que carecían de complexina, perdieron la capacidad de sincronizar la liberación de neurotransmisores.

Sobre la base de sus observaciones, los investigadores proponen que la interacción de tres partes bloquea las proteínas SNARE, por lo que no pueden realizar la fusión de membrana necesaria para la liberación de neurotransmisores hasta el momento adecuado. La complexina une las tres proteínas y la sinaptotagmina podría desbloquear las proteínas SNARE cuando son activadas por iones de calcio.

“Esta interacción tripartita explica intuitivamente el papel de los tres componentes”, dice Brunger. “Ahora podemos explicar la cooperación entre la complexina, la sinaptotagmina y el complejo SNARE”.

Hay más de 60 proteínas SNARE diferentes en las células de los mamíferos que, junto con varias formas de sinaptotagmina, están involucradas en la liberación de hormonas y otros procesos celulares. Una interacción similar de tres partes que involucra a las proteínas SNARE también se puede usar para otros procesos de liberación celular dependientes del calcio, dice Brunger.

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Qiangjun Zhou et al. “ El complejo preparado SNARE-complexina-sinaptotagmina para la exocitosis neuronal ”,  Nature  548 (24 de agosto de 2017): 420-425, doi: 10.1038/nature23484.

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