Después de bloquear las señales de estrógeno en el cerebro, los expertos dicen que “nunca habían visto un hueso tan fuerte”
Un puñado de células cerebrales en lo profundo del cerebro puede desempeñar un papel sorprendente en el control de la densidad ósea de las mujeres, según una nueva investigación realizada por científicos de UC San Francisco y UCLA.
En un estudio publicado el 11 de enero de 2019 en Nature Communications , los investigadores demostraron que bloquear un conjunto particular de señales de estas células hace que los ratones hembra (pero no los machos) desarrollen huesos extraordinariamente fuertes y los mantengan hasta la vejez, lo que genera esperanzas de nuevos enfoques para prevenir o tratar la osteoporosis en mujeres mayores.
“Nuestros colaboradores que se dedican al estudio de los huesos dijeron que nunca habían visto huesos tan fuertes”, dijo la autora principal del estudio, Holly Ingraham , PhD. “Nuestra comprensión actual de cómo el cuerpo controla el crecimiento óseo no puede explicar esto, lo que sugiere que podemos haber descubierto una vía completamente nueva que podría usarse para mejorar la resistencia ósea en mujeres mayores y otras personas con huesos frágiles”.
Más de 200 millones de personas en todo el mundo sufren de osteoporosis, un debilitamiento de los huesos hasta el punto de que las caídas o incluso tensiones menores como agacharse o toser pueden desencadenar fracturas. En individuos sanos, el tejido óseo se recicla constantemente: el tejido óseo viejo se descompone y se reemplaza por hueso nuevo. A medida que envejecemos, este ciclo se inclina a favor de la pérdida ósea, lo que hace que nuestros huesos se vuelvan cada vez más porosos y frágiles.
Las mujeres tienen un riesgo particularmente alto de osteoporosis después de la menopausia (casi una de cada tres mujeres posmenopáusicas en los EE. UU. y Europa sufren de huesos debilitados) debido a la disminución de los niveles de la hormona sexual estrógeno, que normalmente promueve el crecimiento óseo.
El estrógeno juega muchos papeles en el cuerpo femenino, particularmente en la regulación de la reproducción, pero su función en el cerebro aún no se conoce bien. El laboratorio de Ingraham ha buscado durante mucho tiempo comprender cómo la señalización del estrógeno en el cerebro afecta el metabolismo femenino en diferentes etapas de la vida, incluida la forma en que las neuronas sensibles al estrógeno en una región del cerebro llamada hipotálamo equilibran las demandas energéticas necesarias para la supervivencia o la reproducción.
Su nuevo estudio comenzó cuando Stephanie Correa, PhD, entonces investigadora postdoctoral del laboratorio Ingraham y ahora profesora asistente en UCLA, descubrió que la eliminación genética de la proteína receptora de estrógeno en las neuronas hipotalámicas hizo que los animales mutantes aumentaran un poco de peso y también se volvieran menos activos. . Correa esperaba encontrar que los animales habían acumulado grasa extra o ganado músculo magro, pero esto no explicaba la diferencia. Para encontrar la fuente del exceso de peso, decidió utilizar una técnica de laboratorio extrasensible que también podría revelar cambios en la densidad ósea. Para su sorpresa, descubrió que sus ratones pesados en realidad tenían huesos grandes: la masa ósea de los animales había aumentado hasta en un 800 por ciento.
“Me llamó la atención de inmediato el tamaño del efecto. Los dos grupos no se superpusieron en absoluto, lo cual nunca había visto”, dijo Correa. “Sabíamos de inmediato que era un cambio de juego y una dirección nueva y emocionante con aplicaciones potenciales para mejorar la salud de las mujeres”.
Los huesos extradensos de los animales mutantes también demostraron ser súper fuertes. Cuando colaboradores como Aaron Fields , PhD, profesor asistente en el Departamento de Cirugía Ortopédica de la UCSF , probaron la resistencia mecánica de estos huesos aplastándolos, su equipo casi falla, dice Ingraham.
Después de que Correa se mudó a UCLA, los becarios posdoctorales del laboratorio de Ingraham, Candice Herber , PhD, y William Krause , PhD, encabezaron una serie de experimentos que se centraron en una población específica de solo unos pocos cientos de células cerebrales sensibles al estrógeno, ubicadas en una región del hipotálamo llamado núcleo arqueado, que parecía ser responsable de estos aumentos dramáticos en la densidad ósea. Los autores plantearon la hipótesis de que el estrógeno normalmente debe indicar a estas neuronas que desvíen la energía del crecimiento óseo, pero que la eliminación de los receptores de estrógeno había revertido ese cambio.
En particular, la interferencia con la señalización de estrógenos arqueados en ratones machos no pareció tener ningún efecto. “La mayoría de los neurocientíficos limitan los estudios a ratones machos, y pocos estudian el estrógeno, lo que puede explicar por qué esto nunca se había visto antes”, dijo Ingraham. “Siempre me ha interesado saber cómo las hormonas sexuales hacen que los cerebros masculino y femenino sean diferentes, y este es un ejemplo realmente maravilloso de cuán dramáticas pueden ser esas diferencias”.
Otros experimentos mostraron que los animales mutantes de Ingraham y Correa mantuvieron su densidad ósea mejorada hasta bien entrada la vejez. Los ratones hembra normales comienzan a perder una masa ósea significativa a las 20 semanas de edad, pero los animales mutantes mantuvieron una masa ósea elevada hasta bien entrado su segundo año de vida, una edad bastante avanzada para los estándares de los ratones.
Sorprendentemente, Herber y Krause pudieron incluso revertir la degeneración ósea existente en un modelo experimental de osteoporosis. En ratones hembra que ya habían perdido más del 70 por ciento de su densidad ósea debido a la disminución experimental del estrógeno en la sangre, la eliminación de los receptores de estrógeno arqueados provocó que la densidad ósea se recuperara en un 50 por ciento en cuestión de semanas.
Estos resultados resaltan los roles opuestos que desempeña el estrógeno en la sangre, donde promueve la estabilidad ósea, y en el hipotálamo, donde parece restringir la formación ósea, dijo Ingraham. “Presumimos que después de la pubertad, el sistema de estrógeno en el cerebro femenino desvía activamente los recursos del crecimiento óseo hacia cosas como la reproducción, lo que podría contribuir al mayor riesgo de las mujeres de tener huesos debilitados a medida que envejecemos”.
El patrón dramático de crecimiento óseo mejorado visto en el estudio actual es diferente a cualquier cosa en la literatura científica, dicen los investigadores, lo que sugiere que el descubrimiento fortuito de Correa puede haber descubierto una vía biológica totalmente nueva por la cual el cerebro regula la densidad ósea. Ingraham y sus colegas ahora están investigando exactamente cómo ocurre esta comunicación cerebro-hueso, y si se podrían desarrollar medicamentos para aumentar la fortaleza ósea en mujeres posmenopáusicas sin los efectos potencialmente peligrosos de la terapia de reemplazo de estrógeno.
“Esta nueva vía es muy prometedora porque permite que el cuerpo cambie la formación de hueso nuevo a toda marcha”, dijo Correa.
“Estoy en las nubes sobre este resultado”, agregó Ingraham. “Si nuestros próximos experimentos muestran que el cerebro libera un nuevo factor circulante que desencadena un mayor crecimiento óseo, podríamos tener una posibilidad real de desarrollar un fármaco que contrarreste la osteoporosis”.
Autores: La autora principal Holly Ingraham, PhD, es profesora y vicepresidenta del Departamento de Farmacología Celular y Molecular de la UCSF e Investigadora Distinguida en Fisiología Molecular de la UCSF Herzstein.
La coautora de correspondencia Stephanie Correa, PhD, es profesora asistente de biología y fisiología integradora en UCLA y miembro del Instituto de Investigación del Cerebro de UCLA.
Los coautores principales del estudio fueron los investigadores postdoctorales del laboratorio de Ingraham, Candice Herber, PhD, y William Krause, PhD.
Para obtener una lista completa de autores y afiliaciones, consulte el estudio publicado en línea.
Financiamiento: Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (R01 DK099722, NRSA NDSP P30-DK097748, K01 DK098320, UL1TR001881, F32 DK107115-01A1, P30 AR066262, K08 DK106577, R01CA172667), el Premio de Salud de la UCLA de la UCLA Women’s Health Center, becas postdoctorales de la AHA (16POST29870011, 16POST27260361) y una subvención de revisión por méritos de VA (1l01BX003212).
Divulgaciones: Los autores declaran no tener intereses en conflicto.
UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health , que comprende tres hospitales de primer nivel: UCSF Medical Center y UCSF Benioff Children’s Hospitals en San Francisco y Oakland . – así como Langley Porter Psychiatric Hospital and Clinics, UCSF Benioff Children’s Physicians y la Facultad de Práctica de UCSF. UCSF Health tiene afiliaciones con hospitales y organizaciones de salud en toda el Área de la Bahía. El cuerpo docente de la UCSF también proporciona toda la atención médica en el Zuckerberg San Francisco General Hospital and Trauma Center público y en el SF VA Medical Center. El Programa de Educación Médica de UCSF Fresno es una rama importante de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.