Podría conducir a una vacuna universal contra la gripe, mejores terapias contra la gripe
Los investigadores han encontrado un anticuerpo que protege a los ratones contra una amplia gama de virus de influenza letales, según un estudio de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York y Scripps Research en La Jolla. , California. El anticuerpo podría servir como modelo para ayudar en el diseño de una vacuna universal que proteja contra todas las cepas del virus y un fármaco para tratar y proteger contra los casos graves de gripe, incluidas las pandemias.
La investigación se publica el 25 de octubre en Science.
“Hay muchas cepas del virus de la influenza que circulan, por lo que cada año tenemos que diseñar y producir una nueva vacuna que coincida con las cepas más comunes de ese año”, dijo el coautor principal Ali Ellebedy, profesor asistente de patología e inmunología en Washington . Universidad. “Ahora imagine si pudiéramos tener una vacuna que protegiera contra todas las cepas de influenza, incluidos los virus de influenza humana, porcina y aviar altamente letales. Este anticuerpo podría ser la clave para el diseño de una vacuna verdaderamente universal”.
Ellebedy descubrió el anticuerpo, una proteína inmunitaria que reconoce y se adhiere a una molécula extraña, en la sangre extraída de un paciente hospitalizado con gripe en el Hospital Barnes-Jewish de St. Louis en el invierno de 2017. Ellebedy estaba trabajando en un estudio que analizaba el sistema inmunitario. respuesta a la infección de gripe en humanos, en colaboración con el Núcleo de Investigación y Atención de Emergencia de la Universidad de Washington, que le enviaba muestras de sangre de pacientes con gripe que lo habían consentido. Rápidamente se dio cuenta de que esta muestra de sangre en particular era inusual: además de contener anticuerpos contra la hemaglutinina, la principal proteína en la superficie del virus, contenía otros anticuerpos que claramente se dirigían a otra cosa.
“En ese momento, recién comenzábamos, y estaba configurando mi laboratorio, por lo que no teníamos las herramientas para ver a qué más podrían apuntar los anticuerpos”, dijo Ellebedy, quien también es profesora asistente de medicina y de biología molecular. microbiología y académico del Centro Bursky de Programas de Inmunología e Inmunoterapia Humana de la Universidad de Washington .
Envió tres de los anticuerpos con objetivos desconocidos al coautor principal Florian Krammer, profesor de microbiología en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Un experto en neuraminidasa, la otra proteína en la superficie del virus de la influenza, Krammer probó los anticuerpos contra su extensa biblioteca de proteínas de neuraminidasa. Al menos uno de los tres anticuerpos bloqueó la actividad de la neuraminidasa en todos los tipos conocidos de neuraminidasa en los virus de la gripe, que representan una variedad de cepas humanas y no humanas.
“La amplitud de los anticuerpos realmente nos sorprendió”, dijo Krammer. “Por lo general, los anticuerpos anti-neuraminidasa pueden ser amplios dentro de un subtipo, como H1N1, pero no se conocía un anticuerpo con actividad potente en todos los subtipos. Al principio, no creíamos nuestros resultados. Especialmente, la capacidad de los anticuerpos para cruzar entre los virus de la influenza A y la influenza B es alucinante. Es asombroso de lo que es capaz el sistema inmunitario humano si se le presentan los antígenos correctos”.
La neuraminidasa es esencial para la replicación del virus de la gripe. La proteína elimina los virus recién formados de las células infectadas para que puedan avanzar e infectar nuevas células. Tamiflu, el fármaco más utilizado para la infección grave por gripe, actúa inactivando la neuraminidasa.
Para averiguar si los anticuerpos podrían usarse para tratar casos graves de gripe, Krammer y sus colegas los probaron en ratones que recibieron una dosis letal del virus de la influenza. Los tres fueron efectivos contra muchas cepas, y un anticuerpo, llamado 1G01, protegió a los ratones contra las 12 cepas probadas, que representan los tres grupos del virus de la gripe humana, así como las cepas aviares y no humanas.
“Todos los ratones sobrevivieron, incluso si recibieron el anticuerpo 72 horas después de la infección”, dijo Ellebedy. “Definitivamente se enfermaron y perdieron peso, pero aun así los salvamos. Fue extraordinario. Nos hizo pensar que podrías usar este anticuerpo en un escenario de cuidados intensivos cuando tienes a alguien enfermo de gripe y es demasiado tarde para usar Tamiflu”.
Tamiflu debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a los síntomas. Un medicamento que podría usarse más adelante ayudaría a muchas personas a ser diagnosticadas después de que se haya cerrado la ventana de Tamiflu. Pero antes de que los investigadores pudieran siquiera pensar en diseñar un medicamento de este tipo basado en el anticuerpo, necesitaban comprender cómo interfería con la neuraminidasa.
Recurrieron al coautor principal Ian Wilson, un destacado biólogo estructural de Scripps Research. Wilson y Xueyong Zhu, un científico del personal de su laboratorio, mapearon las estructuras de los anticuerpos mientras estaban unidos a la neuraminidasa. Descubrieron que cada uno de los anticuerpos tenía un bucle que se deslizaba dentro del sitio activo de la neuraminidasa como un palo entre engranajes. Los bucles impidieron que la neuraminidasa liberara nuevas partículas de virus de la superficie de las células, rompiendo así el ciclo de producción viral en las células.
“Nos sorprendió cómo estos anticuerpos lograron insertar un solo bucle en el sitio activo conservado sin entrar en contacto con las regiones hipervariables circundantes, logrando así una amplitud mucho mayor contra la neuraminidasa de diferentes virus de influenza de lo que habíamos visto antes”, dijo Wilson.
Las estructuras mostraron que los anticuerpos brindan una protección tan amplia porque se dirigen a partes del sitio activo de la proteína neuraminidasa que es muy similar en cepas de gripe lejanamente relacionadas. Incluso los cambios menores en esa parte de la proteína podrían anular su capacidad para hacer su trabajo, evitando así que el virus se replique.
Los investigadores están trabajando en el desarrollo de tratamientos y vacunas nuevos y mejorados para la influenza basados en el anticuerpo 1G01, que ha sido patentado por la Universidad de Washington.
“La neuraminidasa ha sido ignorada como candidata a vacuna durante mucho tiempo”, dijo Ellebedy. “Estos anticuerpos nos dicen que no debería haberse pasado por alto. Ahora que sabemos cómo se ve un anticuerpo ampliamente protector contra la neuraminidasa, ahora tenemos un enfoque alternativo para comenzar a diseñar nuevas vacunas que inducen anticuerpos como este. Y eso podría ser realmente importante si vamos a descubrir cómo diseñar una vacuna verdaderamente universal”.
Stadlbauer D, Zhu X, McMahon M, Turner JS, Wohlbold TJ, Schmitz AJ, Strohmeier S, Yu W, Nachbagauer R, Mudd PA, Wilson IA, Ellebedy IA, Krammer F. Anticuerpos humanos ampliamente protectores que se dirigen al sitio activo de la influenza neuraminidasa viral. Ciencias. 19 de octubre de 25, 2019. DOI: ciencia.aay0678
El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, número de contrato HHSN272201400008C y HHSN272201400006C y números de subvención R01 AI117287, R21 AI139813 y U01 AI141990; y los Institutos Nacionales de Salud (NIH), número de subvención R56 AI117675.
Los 1500 médicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington también forman parte del personal médico de los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s . La Facultad de Medicina es líder en investigación médica, enseñanza y atención al paciente, y se encuentra entre las 10 mejores facultades de medicina del país según US News & World Report. A través de sus afiliaciones con los hospitales Barnes-Jewish y St. Louis Children’s, la Escuela de Medicina está vinculada a BJC HealthCare .
Publicado originalmente por la Facultad de Medicina
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.