Buscando el marcapasos respiratorio en el cerebro

Tomamos aproximadamente 20,000 respiraciones al día, en su mayoría sin pensar, pero cómo se controla exactamente nuestra respiración es un enigma que ha dejado perplejos a los pensadores, desde Aristóteles hasta Galeno y los fisiólogos modernos.

Este instinto universal de los mamíferos aún se comprende tan poco que actualmente no existen tratamientos farmacológicos para los trastornos respiratorios humanos, como la apnea del sueño o el síndrome de muerte súbita del lactante.

Así como nuestro ritmo cardíaco está controlado por células marcapasos en el corazón, nuestra respiración está regulada por un grupo de unos pocos miles de células en el tronco encefálico conocido como el Complejo preBötzinger, o preBötC. Descubiertas en 1991, estas células son el centro de regulación de la respiración. Envían señales rítmicas a nuestra médula espinal, que las transmite a los músculos esqueléticos, como el diafragma, que expanden nuestros pulmones.

Pero los mecanismos por los cuales esta región del cerebro regula la respiración siguen siendo un misterio, uno que el fisiólogo de la Universidad de California en San Francisco,  Kevin Yackle , MD, PhD, está abordando con las últimas herramientas de la biología molecular.

Yackle, un miembro de la facultad de Sandler, está tratando de concentrarse en las células específicas del preBötC que generan el ritmo respiratorio, aunque no todos los investigadores en el campo están de acuerdo si existe un marcapasos respiratorio de este tipo.

Un Objetivo Esquivo

A diferencia del conocido marcapasos cardíaco, el marcapasos respiratorio sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar. No es un tema fácil de estudiar.

Por un lado, la respiración es un comportamiento más complejo que el latido del corazón: puede ser voluntario o involuntario; debe coordinarse con el habla, el canto y la deglución; y tiene distintas variaciones, como suspiros, bostezos y jadeos, que pueden vincularse a una variedad de emociones. Las pocas miles de células de preBötC, descubiertas por Jack Feldman, PhD, neurobiólogo de la UC Los Ángeles, pueden estar involucradas en todos estos aspectos de la respiración y no está claro cómo ocurre la división del trabajo.

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Aunque los investigadores han podido medir ráfagas de actividad eléctrica de un pequeño número de neuronas en el preBötC al inhalar cada respiración, lo que sugiere que estas pueden ser las que marcan el ritmo, estas neuronas se entremezclan con otras neuronas. No hay una manera fácil de aislar estas neuronas del mosaico, ni siquiera está claro que las mismas neuronas se disparen cada vez.

Yackle cree que podría descubrir las neuronas del marcapasos respiratorio observando la expresión génica. Examinando una base de datos llamada Eurexpress, evaluó los patrones de expresión de más de 19 000 genes en el preBötC de ratones e identificó docenas de tipos neuronales marcados por distintas firmas moleculares.

Después de identificar un grupo de neuronas por alguna similitud en la expresión génica, Yackle estudia su función apagándolas en ratones.

Todavía no ha encontrado el marcapasos, pero en el curso de su búsqueda, se topó con algo notable: distintos grupos de neuronas que controlan aspectos sorprendentes de la respiración.

Suspirar, Oler Y Respirar Profundamente

El primer grupo de neuronas que encontró fueron las que  controlan los suspiros.  . Un suspiro es esencialmente una doble respiración que permite que los pulmones se inflen por completo. Esto es fisiológicamente importante porque los diminutos alvéolos de los pulmones comienzan a colapsarse en el curso de la respiración normal y deben volver a inflarse mediante el suspiro.

De hecho, todos los mamíferos suspiran, y cuanto más pequeño es el animal, más frecuente es el suspiro porque los alvéolos más pequeños son más propensos a colapsar. Apenas lo notamos, pero los humanos suspiramos espontáneamente cada cinco minutos. Los ratones suspiran cada dos minutos.

A través de su evaluación genética, Yackle encontró algunas células cerca del preBötC que estaban produciendo una molécula interesante. Un trabajo anterior del laboratorio de Feldman en UCLA había encontrado que una molécula similar llamada bombesina podría inducir suspiros cuando se inyecta en el tronco encefálico. Al darse cuenta de que tenían diferentes piezas del mismo rompecabezas, los dos laboratorios trabajaron juntos para identificar las neuronas preBötC responsables del suspiro. Cuando estas neuronas están desactivadas, los ratones no suspiran.

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Desde entonces, Yackle también ha identificado neuronas en el preBötC que  actúan como una estación de relevo  entre la respiración y un área del cerebro involucrada en la atención y la excitación. Oler en ratones normalmente desencadena el estado de alerta, pero con estas neuronas desactivadas, el sistema de retroalimentación se rompe y los ratones están extrañamente tranquilos; en lugar de explorar ansiosamente un nuevo entorno, se dedican a acicalarse.

Los investigadores ahora se refieren a estas 175 neuronas como las neuronas pranayama, después de las antiguas técnicas de respiración yóguicas. Si estas neuronas pueden identificarse en el cerebro humano, pueden explicar cómo las respiraciones lentas y profundas pueden ayudar a aliviar la ansiedad y la depresión.

Conectando Los Puntos

Algunas neuronas producen suspiros y otras conectan la respiración con la atención. Recientemente, Yackle ha encontrado un pequeño grupo de neuronas que parecen controlar la duración de la exhalación.

Para Yackle, estos hallazgos son una buena señal de que el control del ritmo respiratorio también se encuentra en una subpoblación de células en el preBötC que espera ser definida molecularmente.

Debido a que la respiración es una función biológica tan esencial, es probable que la fisiología se conserve en todas las especies de mamíferos, dijo Yackle. Sus estudios en ratones podrían eventualmente ayudarnos a comprender y tratar los trastornos respiratorios humanos.

Los bebés prematuros que tienen respiración irregular a veces se tratan con cafeína, pero los científicos no entienden realmente cómo funciona eso, dijo Yackle. “Actualmente no tenemos ninguna forma de controlar el ritmo respiratorio farmacológicamente”, dijo.

Disputa Sobre La Existencia Del Marcapasos

No todo el mundo cree que se pueda encontrar un marcapasos respiratorio. Muchos en el campo de la neurobiología respiratoria ahora creen que el ritmo respiratorio es un fenómeno emergente, que surge de los esfuerzos coordinados de diferentes células en el preBötC. Esto incluye a Feldman en UCLA, quien hace 25 años descubrió el preBötC y es una figura destacada en el campo.

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Feldman dice que comprender el ritmo de la respiración es un “objetivo que desafía cualquier descubrimiento fácil”. Su equipo había considerado hace años la teoría de que un subconjunto específico de neuronas era responsable del ritmo respiratorio y la descartó, junto con otras hipótesis obvias.

A pesar de los escépticos, Yackle es optimista sobre su búsqueda. Él cree que esos estudios anteriores no pudieron descartar la posibilidad de neuronas marcapasos específicas porque no definieron molecularmente las células. Para encontrar de forma reproducible una célula en el preBötC y probar su papel en la respiración, debe poder acceder genéticamente a la célula, dijo Yackle.

“El hecho de que podamos encontrar células que son molecularmente distintas y hasta ahora parece que también son funcionalmente distintas, me parece que la premisa de que todas estas células pueden funcionar de manera redundante no parece ser cierta. —dijo Yackle—.

“Sabemos que están ahí, pero aún no sabemos cómo definirlos de manera única”.

Espera definirlos a través de su enfoque de genética sistemática, reviviendo una teoría descartada con nuevas herramientas moleculares. Ahora es posible, por ejemplo, medir la actividad electrofisiológica de una sola neurona, extraer esa sola neurona y secuenciar su ARN, dijo Yackle.

A pesar de sus diferentes puntos de vista sobre el marcapasos respiratorio, Feldman y Yackle colaboran a menudo y son fanáticos mutuos. Cuando Feldman vio que Yackle había revisado sistemáticamente las bases de datos de expresión génica para mapear el preBötC, pensó: “¿Por qué no pensé en esto?”

“Ha hecho cosas increíbles”, dijo Feldman. “Alguien con mucha menos imaginación y creatividad simplemente habría tomado los datos y publicado esos datos. Pero para Kevin, fue un medio para nuevos experimentos”.

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