Cuando no se controla y es sobreabundante, una proteína que protege contra los oxidantes dañinos parece estimular el agrandamiento del hígado y puede estar relacionada con una serie de condiciones metabólicas
Toda la vida se ve desafiada por los oxidantes (moléculas reactivas o compuestos que eliminan electrones de otras moléculas), a menudo con un efecto adverso, comúnmente conocido como estrés oxidativo. En consecuencia, todos los organismos han desarrollado defensas antioxidantes especializadas. En humanos y otros animales multicelulares, esa defensa depende de una proteína llamada NRF2 y su inhibidor, KEAP1.
En un nuevo estudio, publicado el 24 de febrero de 2020 en el Journal of Hepatology , un equipo de científicos, dirigido por los becarios posdoctorales Feng He, PhD, y Laura Antonucci, PhD, y el autor principal Michael Karin, PhD, Profesor Distinguido de Farmacología y Patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, sugieren que la exposición prolongada a NRF2 y KEAP1 puede contribuir al agrandamiento del hígado y las enfermedades del hígado graso.
NRF2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) es el principal regulador de la respuesta antioxidante. Cuando las células están sanas y no están estresadas por los oxidantes, los niveles de NRF2 se mantienen bajos por KEAP1 (proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch), que degrada constantemente NRF2.
Pero en respuesta al estrés oxidativo, KEAP1 se inactiva, liberando a NRF2 de su control inhibidor. Posteriormente, los niveles de NRF2 se acumulan dentro de la célula con la proteína ingresando al núcleo, donde estimula la expresión de numerosos genes que codifican enzimas y otras proteínas que desintoxican los oxidantes dañinos.
“Al ser capaz de reducir el impacto devastador del estrés oxidativo, se pensó durante mucho tiempo que el sistema KEAP1-NRF2 nos protege del cáncer y el envejecimiento”, dijo Karin. “Y se ha dedicado mucho esfuerzo al desarrollo de activadores NRF2 para la prevención del cáncer y enfermedades relacionadas con la edad. Muchos de estos compuestos se venden en las tiendas naturistas como remedios antienvejecimiento”.
Pero la investigación en los últimos años ha encontrado que varios cánceres, incluidos los cánceres de hígado y pulmón, albergan mutaciones que desacoplan NRF2 de KEAP1, lo que sugiere que, después de todo, la activación persistente de NRF2 puede no ser tan buena. Algunos investigadores ahora creen que las células cancerosas en realidad pueden usar NRF2 para protegerse de la radiación y la quimioterapia.
Usando un nuevo modelo de ratón cuyas células hepáticas expresan una forma de NRF2 resistente a KEAP1, Karin y sus colaboradores encontraron que la activación persistente de NRF2 en estos ratones resultó en un agrandamiento rápido y dramático del hígado, conocido como hepatomegalia. En los humanos, la hepatomegalia puede aparecer después de una sobredosis de insulina, la exposición a varias toxinas, ciertas infecciones virales y bacterianas o como un indicador de una enfermedad subyacente, como cirrosis y cáncer de hígado.
Debido a que la hepatomegalia inducida por NRF2 es similar a la hepatomegalia inducida por insulina, que se basa en la activación de una proteína quinasa llamada AKT, el equipo de investigación investigó la participación de la insulina y AKT en la hepatomegalia inducida por NRF2.
Aunque no se descubrió evidencia de producción excesiva de insulina, los científicos encontraron que AKT (también conocida como proteína quinasa B) se activó en hígados que expresaban la forma resistente a la degradación de NRF2. Los científicos también descubrieron que la inhibición de AKT produjo una reversión completa de la hepatomegalia y una restauración rápida del tamaño y la fisiología normales del hígado en los ratones. Y esa activación crónica de NRF2 provoca la producción persistente de factores de crecimiento que activan AKT.
En colaboración con el coautor Beicheng Sun, MD, cirujano hepático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing en China, el equipo también informó que la hepatomegalia humana causada por la exposición a toxinas o la hepatitis autoinmune también implica la activación de NRF2, señalización y estimulación mejoradas del factor de crecimiento. de la actividad de AKT.
Además del agrandamiento del hígado, los científicos dijeron que la activación persistente de NRF2 produjo una acumulación excesiva de grasa y glucógeno, lo que sugiere que NRF2 también puede estar involucrado en la enfermedad del hígado graso, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica, trastornos metabólicos comunes que afectan a millones de estadounidenses.
Los nuevos hallazgos, dijo Karin, sugieren que los inhibidores de AKT, algunos de los cuales ya han sido evaluados en humanos por su actividad anticancerígena, pueden ser efectivos en el tratamiento y reversión de la hepatomegalia, que afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo.
Los coautores incluyen: Shinichiro Yamachika, Zechuan Zhang, Koji Taniguchi y Atsushi Umemura, todos en UC San Diego; Georgia Hatzivassiliou y Merone Rose-Girma, Genentech; Instituto de Descubrimiento Médico Sanford-Burnham-Prebys, Instituto de Descubrimiento Médico Sanford-Burnham-Prebys.
La financiación y el apoyo para esta investigación provinieron, en parte, del Programa de Investigación Básica Superfund (P42-ES010337), los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones P01-DK098108, R01-CA118165, R37-AI043477, P01-CA128814, R01-CA211794, R01-CA192642, R01-DK108743 y R01-CA211794), C3 Pedal the Cause, el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (subvención 2016YFC0905900), el Programa Estatal Clave de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales (subvención 81430062) y Eli Lilly programa LIFA.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.