El ambiente ácido desencadena genes que ayudan a las células cancerosas a hacer metástasis.
Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que los tumores tienen muchas bolsas de alta acidez, que generalmente se encuentran en lo profundo del tumor donde hay poco oxígeno disponible. Sin embargo, un nuevo estudio de investigadores del MIT descubrió que las superficies de los tumores también son muy ácidas y que esta acidez ayuda a que los tumores se vuelvan más invasivos y metastásicos.
El estudio encontró que el ambiente ácido ayuda a las células tumorales a producir proteínas que las hacen más agresivas. Los investigadores también demostraron que podían revertir este proceso en ratones al hacer que el ambiente del tumor fuera menos ácido.
“Nuestros hallazgos refuerzan la opinión de que la acidificación tumoral es un importante impulsor de los fenotipos tumorales agresivos e indica que los métodos que se dirigen a esta acidez podrían tener valor terapéutico”, dice Frank Gertler, profesor de biología del MIT y miembro del Instituto Koch del MIT. para Integrative Cancer Research, y el autor principal del estudio.
El ex postdoctorado del MIT, Nazanin Rohani, es el autor principal del estudio, que aparece en la revista Cancer Research .
Mapeo de la acidez
Los científicos suelen atribuir la alta acidez de un tumor a la falta de oxígeno, o hipoxia, que a menudo ocurre en los tumores porque no tienen un suministro de sangre adecuado. Sin embargo, hasta ahora ha sido difícil mapear con precisión la acidez del tumor y determinar si se superpone con las regiones hipóxicas.
En este estudio, el equipo del MIT utilizó una sonda llamada péptido de inserción de pH (bajo) (pHLIP), desarrollada originalmente por investigadores de la Universidad de Rhode Island, para mapear las regiones ácidas de los tumores de mama en ratones. Este péptido es flexible a pH normal, pero se vuelve más estable a pH bajo y ácido. Cuando esto sucede, el péptido puede insertarse en las membranas celulares. Esto permite a los investigadores determinar qué células han estado expuestas a condiciones ácidas, al identificar las células que han sido marcadas con el péptido.
Para su sorpresa, los investigadores encontraron que no solo las células en el interior del tumor privado de oxígeno eran ácidas, sino que también había regiones ácidas en el límite del tumor y el tejido estructural que lo rodea, conocido como estroma.
“Había una gran cantidad de tejido tumoral que no presentaba ninguna característica de hipoxia y que estaba claramente expuesto a la acidosis”, dice Gertler. “Empezamos a observar eso y nos dimos cuenta de que la hipoxia probablemente no explicaría la mayoría de las regiones del tumor que eran ácidas”.
Investigaciones posteriores revelaron que muchas de las células en la superficie del tumor habían cambiado a un tipo de metabolismo celular conocido como glucólisis aeróbica. Este proceso genera ácido láctico como subproducto, lo que podría explicar la alta acidez, dice Gertler. Los investigadores también descubrieron que en estas regiones ácidas, las células habían activado programas de expresión génica asociados con la invasión y la metástasis. Casi 3.000 genes mostraron cambios en la actividad dependientes del pH, y cerca de 300 mostraron cambios en la forma en que los genes se ensamblan o empalman.
“La acidosis tumoral da lugar a la expresión de moléculas implicadas en la invasión y migración celular. Esta reprogramación, que es una respuesta intracelular a una caída en el pH extracelular, da a las células cancerosas la capacidad de sobrevivir en condiciones de bajo pH y proliferar”, dice Rohani.
Esos genes activados incluyen Mena, que codifica una proteína que normalmente juega un papel clave en el desarrollo embrionario. El laboratorio de Gertler había descubierto previamente que en algunos tumores, Mena se empalma de manera diferente, produciendo una forma alternativa de la proteína conocida como Mena INV (invasiva). Esta proteína ayuda a las células a migrar a los vasos sanguíneos y diseminarse por el cuerpo.
Otra proteína clave que se somete a empalmes alternativos en condiciones ácidas es la CD44, que también ayuda a las células tumorales a volverse más agresivas y atravesar los tejidos extracelulares que normalmente las rodean. Este estudio marca la primera vez que se ha demostrado que la acidez desencadena un empalme alternativo para estos dos genes.
Reducir la acidez
Luego, los investigadores decidieron estudiar cómo estos genes responderían a la disminución de la acidez del microambiente tumoral. Para hacer eso, agregaron bicarbonato de sodio al agua potable de los ratones. Este tratamiento redujo la acidez del tumor y acercó la expresión génica al estado normal. En otros estudios, también se ha demostrado que el bicarbonato de sodio reduce la metástasis en modelos de ratones.
El bicarbonato de sodio no sería un tratamiento factible contra el cáncer porque los humanos no lo toleran bien, pero vale la pena explorar otros enfoques que reduzcan la acidez, dice Gertler. La expresión de nuevos genes de empalme alternativos en respuesta al microambiente ácido del tumor ayuda a las células a sobrevivir, por lo que este fenómeno podría explotarse para revertir esos programas y perturbar el crecimiento del tumor y, potencialmente, la metástasis.
“Otros métodos que se enfocarían más en la acidificación podrían ser de gran valor”, dice.
La investigación fue financiada por la subvención de apoyo (básica) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Médico Howard Hughes, los Institutos Nacionales de Salud, la Beca Quinquenal de Investigación del Cáncer KI y el Programa de Oportunidades de Investigación de Pregrado del MIT.
Otros autores del artículo incluyen a Liangliang Hao, ex postdoctorado del MIT; Maria Alexis y Konstantin Krismer, estudiantes de posgrado del MIT; Brian Joughin, modelador de investigación líder en el Instituto Koch; Mira Moufarrej, recién graduada del MIT; Anthony Soltis, reciente doctorado del MIT; Douglas Lauffenburger, director del Departamento de Ingeniería Biológica del MIT; Michael Yaffe, profesor de ciencias de David H. Koch; Christopher Burge, profesor de biología del MIT; y Sangeeta Bhatia, profesora John and Dorothy Wilson de Ciencias y Tecnología de la Salud e Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.