Las mutaciones genéticas que se cree que son eventos muy tempranos en el desarrollo de leucemias y otros trastornos sanguíneos parecen preparar el escenario para la malignidad al aumentar la producción de ciertos tipos de células sanguíneas a expensas de otras, según un estudio realizado por investigadores de Weill . Cornell Medicine , New York Genome Center (NYGC), Memorial Sloan Kettering Cancer Center y Icahn School of Medicine at Mount Sinai . Los hallazgos contribuyen a la comprensión fundamental de los científicos sobre la regulación del desarrollo de las células sanguíneas y brindan una nueva perspectiva sobre cómo pueden surgir tumores malignos cuando el proceso sale mal.
En el estudio, publicado el 23 de marzo en Nature Genetics, los investigadores utilizaron una nueva tecnología de secuenciación de células individuales para rastrear la actividad genética en tipos de células madre conocidas como células madre hematopoyéticas (HSC), que residen en la médula ósea y algunos otros tejidos. A lo largo de la vida, las HSC producen muchos tipos de células sanguíneas especializadas, incluidos glóbulos blancos y rojos, en un proceso de varias etapas llamado hematopoyesis. La nueva tecnología de secuenciación permitió a los científicos vincular cambios en el ADN con la actividad de genes en células individuales durante la hematopoyesis.
La investigación ha demostrado que dos genes mutan con frecuencia en las primeras etapas del desarrollo de los cánceres de la sangre, así como en un trastorno precanceroso de las células sanguíneas relacionado con la edad llamado hematopoyesis clonal (CH). El gen DNMT3A codifica una enzima que agrega marcas químicas llamadas grupos metilo al ADN. Estas marcas, también conocidas como marcas epigenéticas, ayudan a controlar qué genes están “encendidos” y cuáles están “apagados” en una célula. El gen TET2 tiene el efecto contrario, codificando una enzima que elimina las marcas.
Los científicos analizaron las HSC en ratones que carecen de TET2 o DNMT3A y descubrieron que la pérdida de genes puede sesgar la producción habitual de las células madre hacia un subconjunto de células sanguíneas u otro. Además, estos subconjuntos correspondían a las células sanguíneas que se producen en exceso en CH y cánceres de sangre.
“Estos hallazgos nos ayudan a comprender mejor cómo estas mutaciones comunes inician las células madre hematopoyéticas en el camino hacia la malignidad”, dijo el autor principal, el Dr. Dan Landau , profesor asistente de medicina y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine. , miembro principal del NYGC y oncólogo del NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Más de 1,2 millones de estadounidenses tienen leucemias, linfomas y otros cánceres de la sangre, que a menudo son finalmente fatales. Los investigadores estiman que al menos varios millones más de estadounidenses, incluido alrededor del 10 por ciento de las personas mayores de 65 años, tienen CH, una afección en la que una o más HSC adquieren una mutación y comienzan a producir células sanguíneas en exceso. CH puede no tener manifestaciones clínicas, pero aumenta el riesgo de cánceres de la sangre, así como enfermedades cardiovasculares.
Ha sido difícil estudiar los efectos de TET2 y DMNT3A , al menos en el contexto de los cánceres de la sangre, ya que esos cánceres típicamente han adquirido otras mutaciones para volverse completamente malignos. Y debido a que los aumentos o disminuciones en la metilación del ADN causados por la pérdida de los genes ocurren de manera tan amplia en todo el genoma, los científicos no han entendido cómo se traducen en cambios específicos en la producción de células sanguíneas.
El Dr. Landau y su equipo descubrieron que las interrupciones de la metilación en todo el genoma causadas por estas mutaciones probablemente afecten el comportamiento de un conjunto crítico de factores de transcripción, proteínas que funcionan como interruptores maestros que controlan el patrón básico de la actividad genética. Para explicar cómo surgen los resultados específicos de los cambios en todo el genoma, proponen que algunos de estos factores de transcripción se ven más afectados por los cambios de metilación que otros.
Los científicos ahora continúan desarrollando la secuenciación de células individuales y tecnologías relacionadas para permitir una mejor comprensión de los primeros cambios que subyacen a la transformación cancerosa de las células sanas.
“Se ha reconocido en los últimos años que no solo las células madre hematopoyéticas sino también muchos otros tipos de células en todo el cuerpo comúnmente adquieren estas mutaciones que potencialmente las encaminan al cáncer”, dijo el Dr. Landau, quien también es profesor asistente de fisiología y biofísica y miembro del Instituto HRH Prince Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud de Biomedicina Computacional en Weill Cornell Medicine. “Un enfoque importante de nuestro laboratorio es desarrollar tecnologías que nos ayuden a comprender y abordar este desafío biomédico emergente”.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.