Un estudio revela por qué las personas con el gen APOE4 tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad.
Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT
Las personas con una variante genética llamada APOE4 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío: APOE4 es tres veces más común entre los pacientes de Alzheimer que entre la población general. Sin embargo, se sabe poco acerca de por qué esta versión del gen APOE, que normalmente está involucrada en el metabolismo y el transporte de moléculas grasas como el colesterol, confiere un mayor riesgo de Alzheimer.
Para arrojar luz sobre esta pregunta, los neurocientíficos del MIT han realizado un estudio exhaustivo de APOE4 y la forma más común del gen, APOE3. Al estudiar las células cerebrales derivadas de un tipo de células madre humanas inducidas, los investigadores encontraron que APOE4 promueve la acumulación de proteínas beta amiloides que causan las placas características que se observan en los cerebros de los pacientes con Alzheimer.
“APOE4 influye en todos los tipos de células que estudiamos para facilitar el desarrollo de la patología de Alzheimer, especialmente la acumulación de amiloide”, dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal del estudio.
Los investigadores también descubrieron que podían eliminar los signos de la enfermedad de Alzheimer en las células cerebrales con APOE4 editando el gen para convertirlo en la variante APOE3.
El científico investigador del Instituto Picower, Yuan-Ta Lin, y el ex postdoctorado Jinsoo Seo son los autores principales del artículo, que aparece en la edición en línea del 31 de mayo de Neuron .
Célula similar a la microglía que crece a partir de células humanas que expresan la proteína APOE4. (Cortesía de los investigadores)
acumulación de amiloide
APOE, también llamada apolipoproteína E, viene en tres variantes, conocidas como 2, 3 y 4. APOE se une al colesterol y los lípidos en los entornos de las células, lo que permite que las células absorban los lípidos. En el cerebro, las células conocidas como astrocitos producen lípidos, que luego son secretados y absorbidos por las neuronas con la ayuda de APOE.
Entre la población general, alrededor del 8 por ciento de las personas tienen APOE2, el 78 por ciento tienen APOE3 y el 14 por ciento tienen APOE4. Sin embargo, entre las personas con Alzheimer no familiar de inicio tardío, que representa el 95 por ciento de todos los casos, el perfil es muy diferente: solo el 4 por ciento tiene APOE2, y el porcentaje con APOE3 se reduce al 60 por ciento. APOE4 muestra un aumento dramático: el treinta y siete por ciento de los pacientes con Alzheimer de inicio tardío portan esta versión del gen.
“APOE4 es, con mucho, el gen de riesgo más importante para la enfermedad de Alzheimer esporádica y de inicio tardío”, dice Tsai. “Sin embargo, a pesar de eso, realmente no se ha realizado mucha investigación al respecto. Todavía no tenemos una idea muy clara de por qué APOE4 aumenta el riesgo de enfermedad”.
Estudios anteriores han demostrado que las personas con el gen APOE4 tienen niveles más altos de proteínas amiloides, pero se sabe poco acerca de por qué.
En este estudio, el equipo del MIT se propuso responder esa pregunta utilizando células madre pluripotentes inducidas por humanos, células madre derivadas de la piel u otros tipos de células. Pudieron estimular esas células madre para que se diferenciaran en tres tipos diferentes de células cerebrales: neuronas, astrocitos y microglia.
Utilizando el sistema de edición de genes CRISPR/Cas9, los investigadores convirtieron genéticamente APOE3 en células madre derivadas de un sujeto sano en APOE4. Debido a que las células eran genéticamente idénticas excepto por el gen APOE, cualquier diferencia observada entre ellas podría atribuirse a ese gen.
En las neuronas, los investigadores encontraron que las células que expresaban APOE3 y APOE4 diferían en la expresión de cientos de genes: alrededor de 250 genes disminuyeron y 190 aumentaron en las células con APOE4. En los astrocitos, los números fueron aún mayores, y fueron los más altos de todos en la microglía: en la microglía APOE4, más de 1100 genes mostraron una actividad reducida, mientras que 300 se volvieron más activos.
Estos cambios genéticos también se tradujeron en diferencias en el comportamiento celular. Las neuronas con APOE4 formaron más sinapsis y secretaron niveles más altos de proteína amiloide.
En los astrocitos APOE4, los investigadores encontraron que el metabolismo del colesterol estaba muy desregulado. Las células produjeron el doble de colesterol que los astrocitos APOE3, y su capacidad para eliminar las proteínas amiloides de su entorno se vio drásticamente afectada.
La microglía se vio afectada de manera similar. Estas células, cuya función normal es ayudar a eliminar la materia extraña, incluidas las proteínas amiloides y los patógenos como las bacterias, se volvieron mucho más lentas en esta tarea cuando tenían el gen APOE4.
Los investigadores también descubrieron que podían revertir la mayoría de estos efectos mediante el uso de CRISPR/Cas9 para convertir el gen APOE4 en APOE3 en células cerebrales derivadas de células madre inducidas de un paciente con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
Interrumpir el comportamiento celular
En otro experimento, los investigadores crearon “organoides” tridimensionales, o cerebros en miniatura, a partir de células con genes que se sabe que causan la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer. Estos organoides tenían altos niveles de agregados de amiloide, pero cuando se expusieron a la microglía APOE3, la mayoría de los agregados se eliminaron. Por el contrario, la microglía APOE4 no eliminó eficientemente los agregados.
Tsai dijo que cree que APOE4 puede interrumpir vías de señalización específicas dentro de las células cerebrales, lo que lleva a los cambios en el comportamiento que los investigadores observaron en este estudio.
“A partir de este perfil de expresión génica, podemos limitarnos a ciertas vías de señalización que están desreguladas por APOE4”, dice. “Creo que esto definitivamente puede revelar objetivos potenciales para la intervención terapéutica”.
En este “organoide” cerebral en 3D, las células similares a la microglía, marcadas en rojo, no logran eliminar adecuadamente las proteínas amiloides (verde) del tejido cerebral. (Cortesía de los investigadores)
Los hallazgos también sugieren que si la tecnología de edición de genes pudiera funcionar en humanos, lo que muchas compañías de biotecnología ahora están tratando de lograr, podría ofrecer una forma de tratar a los pacientes de Alzheimer que portan el gen APOE4.
“Si puede convertir el gen de E4 a E3, muchas de las características asociadas con el Alzheimer pueden disminuir”, dice Tsai.
La investigación fue financiada por la Fundación Nacional de Investigación de Corea, los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación de la Familia Robert A. y Renee E. Belfer y el Fondo Cure Alzheimer.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.