La inhibición de HDAC6 mejora la estabilidad estructural de las células y protege contra el daño neuronal. La investigación de Leuven descubrió que centrarse en este mecanismo podría ser un enfoque terapéutico prometedor para las neuropatías periféricas, ya sea debido a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) o como un efecto secundario de la quimioterapia.
La histona desacetilasa 6, HDAC6 en resumen, desacetila la α-tubulina, uno de los principales componentes estructurales del citoesqueleto. La tubulina es un bloque de construcción para las vías celulares que guían la entrega de cargas, como mitocondrias y vesículas, a través de la célula. Estos componentes básicos se pueden modificar químicamente, por ejemplo, mediante acetilación, para permitir un ajuste más fino de la estabilidad del citoesqueleto. Esto es importante, especialmente en los axones largos de las neuronas motoras humanas y las neuronas sensoriales.
De neurología…
Investigadores en el laboratorio del prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) identificó previamente HDAC6 como un objetivo interesante en un modelo genético de ratón para una de las formas del trastorno neurológico enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Pero Van Den Bosch es optimista de que los inhibidores de HDAC6 podrían desempeñar un papel mucho más amplio: “Nuestros nuevos hallazgos apuntan a posibles aplicaciones terapéuticas para otras formas de CMT, así como para los efectos secundarios neuronales causados por la quimioterapia”.
“La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth puede ser causada por más de 80 mutaciones diferentes, lo que ha hecho que sea muy difícil identificar un mecanismo central de la enfermedad”, explica el Dr. Veronick Benoy del equipo de Van Den Bosch. Encontró que la inhibición selectiva de HDAC6 mejoraba tanto los déficits motores como sensoriales en otro modelo genético de CMT en ratones. “Estos resultados sugieren que la acetilación alterada de la α-tubulina puede ser un sello común de diferentes formas de CMT. Además, encontramos un vínculo celular entre HDAC6 y la proteína asociada a la enfermedad, lo que indica que HDAC6 podría estar relacionado con la patogénesis de la enfermedad de CMT y que la inhibición selectiva de HDAC6 con un fármaco podría ser una estrategia de tratamiento beneficiosa para una amplia variedad de pacientes con CMT”.
…a la oncología
Pero los pacientes con CMT no son los únicos que podrían beneficiarse del tratamiento con inhibidores de HDAC6. Lawrence van Helleputte, también del equipo de Van Den Bosch, estudió los efectos de la inhibición de HDAC6 en un modelo de daño neuronal inducido por quimioterapia. “Como efecto secundario de la quimioterapia, muchos pacientes desarrollan neuropatías periféricas que pueden ser extremadamente dolorosas. El hecho de que el cáncer se esté convirtiendo cada vez más en una enfermedad crónica es una buena noticia, por supuesto, pero también significa que necesitamos con urgencia mejores opciones para hacer frente a los efectos secundarios de los tratamientos”.
Van Helleputte estudió el papel de HDAC6 en las neuropatías causadas por vincristina, un fármaco anticancerígeno muy potente, que ejerce su efecto bloqueando el ensamblaje de las cadenas de α-tubulina en el citoesqueleto. La inhibición selectiva de HDAC6 no solo evitó el daño axonal, sino que también redujo la progresión tumoral en un modelo de ratón con leucemia. Por lo tanto, la inhibición de HDAC6 protegía contra la neurotoxicidad y tenía beneficios adicionales como fármaco contra el cáncer. Van Helleputte: “El desarrollo de una neuropatía periférica dolorosa es el efecto secundario limitante de la dosis de una variedad de terapias contra el cáncer. Los inhibidores de HDAC6 podrían mejorar drásticamente las opciones de tratamiento”.
Mecanismos comunes
Van Den Bosch cree que el estudio de los mecanismos moleculares de los procesos de la enfermedad es crucial: “Vale la pena ir más allá de la detección de compuestos de moduladores terapéuticos e investigar cómo exactamente una molécula determinada ejerce su efecto. Nuestros resultados actuales son el ejemplo perfecto de una situación en la que pudimos descubrir nuevos objetivos terapéuticos potenciales basados en mecanismos comunes en enfermedades y contextos aparentemente diferentes”.
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Publicaciones
El papel de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) en la neurodegeneración, Van Helleputte et al. Neurobiología de la enfermedad 2017
HDAC6 es un objetivo terapéutico en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth inducida por GARS mutante, Benoy et al., Brain 2018
Preguntas de los pacientes
No es lo mismo un avance en investigación que un avance en medicina. Las realizaciones de los investigadores de VIB pueden formar la base de nuevas terapias, pero el camino del desarrollo aún lleva años. Esto puede generar muchas preguntas. Por eso, le pedimos que remita las preguntas de su informe o artículo a la dirección de correo electrónico que VIB pone a su disposición a tal efecto: [email protected]. Todos pueden enviar preguntas sobre esta y otras investigaciones médicas directamente a VIB a través de esta dirección.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.