La inflamación tisular crónica resultante de la obesidad es una causa subyacente de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Pero el mecanismo por el cual esto ocurre ha permanecido encubierto, hasta ahora.
En un artículo, publicado en la revista Cell el 21 de septiembre, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego identificaron los exosomas, vesículas o sacos extremadamente pequeños secretados por la mayoría de los tipos de células, como el eslabón perdido.
“Es probable que las acciones inducidas por los exosomas a medida que se mueven entre los tejidos sean una causa subyacente de la comunicación intercelular que causa los trastornos metabólicos de la diabetes”, dijo Jerrold Olefsky, MD, profesor de medicina en la División de Endocrinología y Metabolismo de la Facultad de Medicina de UC San Diego. Medicina y autor principal del artículo. “Al marcar las células con fluorescencia, pudimos ver los exosomas y el microARN que transportan moviéndose desde el tejido adiposo (grasa) a través de la sangre e infiltrándose en los tejidos musculares y hepáticos”.
Durante la inflamación crónica, el tejido primario que se inflama es el adiposo. El cuarenta por ciento del tejido adiposo en la obesidad está compuesto por macrófagos, células inmunitarias especializadas que promueven la inflamación de los tejidos. Los macrófagos a su vez crean y secretan exosomas.
Cuando los exosomas entran en otros tejidos, utilizan el microARN (miARN) que llevan para inducir acciones en las células receptoras. Los miARN secretados por macrófagos están a la caza de ARN mensajeros. Cuando el miARN encuentra un objetivo en el ARN, se une a él, volviendo inactivo al ARN mensajero. La proteína que habría sido codificada por el ARN mensajero ya no se fabrica. Así, los miRNAs son una forma de inhibir la producción de proteínas clave.
Un equipo dirigido por Olefsky, decano asociado de asuntos científicos, tomó macrófagos que se encuentran en el tejido adiposo de ratones obesos y recolectó sus exosomas. Los modelos de ratones delgados y saludables fueron tratados con estos exosomas “obesos” y los ratones que alguna vez fueron normales comenzaron a exhibir resistencia a la insulina inducida por la obesidad a pesar de no tener sobrepeso.
Al revertir el proceso, el equipo descubrió que podían restaurar la sensibilidad a la insulina en ratones obesos tratándolos con exosomas de ratones delgados. Los ratones obesos permanecieron con sobrepeso, pero estaban metabólicamente sanos.
De manera similar, durante un estudio in vitro , cuando el hígado humano y las células grasas se trataron con exosomas “obesos”, estas células se volvieron resistentes a la insulina. Por el contrario, cuando fueron tratados con exosomas de macrófagos “magros”, se volvieron muy sensibles a la insulina.
“Este es un mecanismo clave de cómo funciona la diabetes”, dijo Olefsky. “Esto es importante porque fija la fisiopatología de la enfermedad en los macrófagos del tejido adiposo inflamado que producen estos exosomas. Si podemos averiguar cuál de los microARN en esos exosomas causa el fenotipo de la diabetes, podemos encontrar objetivos farmacológicos”.
Olefsky estima que probablemente haya varios cientos de miARN en los exosomas, pero solo entre 20 y 30 son clave. Determinar a qué miARN apuntar requerirá más investigación, pero el equipo ya ha encontrado un posible sospechoso: el microARN-155, que inhibe una proteína metabólica conocida llamada PPARγ. Los investigadores señalan que existen medicamentos antidiabéticos clínicamente efectivos que se dirigen a esta proteína, pero desencadenan efectos secundarios que no se consideran aceptables en la práctica clínica.
“Aún así, hay una serie de microARN que esperamos que conduzcan a nuevos objetivos altamente farmacológicos que den como resultado nuevas terapias de sensibilización a la insulina”, dijo Olefsky. “Podemos obtener exosomas de la sangre, lo que se conoce como biopsia líquida, para secuenciar todos estos microARN”.
Mediante la secuenciación de exosomas, los investigadores pueden obtener firmas genéticas que podrían conducir a biomarcadores para esta enfermedad, de forma similar a como se utilizan las biopsias líquidas para encontrar fármacos que sean efectivos en el tratamiento del cáncer. Olfesky espera que algún día se utilicen biomarcadores para la diabetes para determinar si una persona tiene un alto riesgo de diabetes en el próximo año o nunca. Los biomarcadores también pueden predecir qué pacientes responderán a terapias específicas.
“Si secuenciamos sus exosomas, obtenemos una firma para determinar el estado metabólico de sus células hepáticas, células grasas, macrófagos y células beta”, dijo Olefsky. “Seríamos capaces de decirle lo que está pasando en su hígado sin tener que hacer una biopsia de tejido”.
Si bien el equipo se centró en los exosomas del tejido adiposo, también se crearon exosomas en el hígado y en otras células. Olefsky está interesado en estudiar estos exosomas para determinar si también se mueven hacia otros tejidos y provocan acciones metabólicas.
“Esto podría ir más allá de la resistencia a la insulina”, dijo Olefsky. “Los exosomas podrían estar causando otras complicaciones de la obesidad que pueden no estar relacionadas con el metabolismo”.
Los coautores incluyen: Wei Ying, Matthew Riopel, Guatam Bandyopadhyay, Yi Dong, Amanda Birmingham, Jong Bae Seo, Jachelle M. Ofrecio, Joshua Wollam, Angelina Hernandez-Carretero, Wenxian Fu, UC San Diego; y Pingping Li, Academia China de Ciencias Médicas y Facultad de Medicina de la Unión de Pekín.
Esta investigación fue financiada, en parte, por la Asociación Estadounidense del Corazón (16POST31350039), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81600610), el Centro de Investigación de Diabetes de UCSD/UCLA (P30 DK063491), la Beca del Instituto de Investigación Clínica y Traslacional de UC San Diego (UL1TR001442), y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EE. UU. (DK033651, DK074868, DK063491, DK09062).
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.