La vía en las neuronas puede contribuir a la enfermedad neurodegenerativa

ANN ARBOR: una vía de lesión en las neuronas de las moscas de la fruta puede causar la pérdida de sinapsis en enfermedades como el Alzheimer y la ELA, según investigadores de la Universidad de Michigan.

Esta vía, llamada DLK, ha recibido atención reciente como un objetivo farmacológico candidato porque contribuye al deterioro de las neuronas dañadas. Los nuevos hallazgos amplían aún más ese interés al sugerir que la inhibición de DLK puede ayudar a las neuronas a mantener las sinapsis en funcionamiento, lo que es más útil que simplemente evitar que las neuronas dañadas mueran.

La vía, estudiada aquí en moscas de la fruta, es similar a la vía en las neuronas de mamíferos y humanos. El equipo de la UM, que incluye al ex estudiante de doctorado Jiaxing Li y Catherine Collins, profesora asociada de biología molecular, celular y del desarrollo, encontró una nueva relación entre la vía de la lesión y una proteína en las neuronas llamada kinesina, específicamente, una kinesina llamada Unc-104.

Cuando las neuronas se comunican entre sí, extienden una proyección llamada axón entre sí y forman sitios para el intercambio de información llamados sinapsis. La transmisión de información entre las sinapsis requiere muchas moléculas de proteína, que se fabrican dentro del cuerpo celular de la neurona y son transportadas a largas distancias dentro de los axones por cinesinas como Unc-104. La cinesina Unc-104 parece transportar muchas de las proteínas necesarias para que la neurona libere neurotransmisores para el intercambio de información.

Los investigadores de la UM descubrieron que la vía de la lesión se activa cuando el Unc-104 se daña o muta. Esto se basa en el conocimiento previo de que la vía es necesaria para las respuestas clave que dan las neuronas cuando están dañadas, incluida la iniciación de la neurona para repararse o morir, según el contexto.

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Cuando Unc-104 se daña o muta, las sinapsis se vuelven defectuosas. Anteriormente, los investigadores suponían que esto se debía a una falla en el transporte de proteínas sinápticas a los sitios de sinapsis. Sin embargo, en su estudio, Li, Collins y su equipo descubrieron que apagar la vía de la lesión neuronal puede restaurar la función de estas sinapsis mutantes. Sus resultados se publican en la revista eLife.

Para estudiar el papel de la quinesina y la vía de lesión en el mal funcionamiento de las sinapsis, los investigadores tomaron imágenes de las sinapsis de larvas de mosca de la fruta diseccionadas utilizando un microscopio confocal. Trabajando en el laboratorio vecino del profesor de la UM Richard Hume, Li también usó la electrofisiología para medir qué tan bien se activaban las sinapsis. El equipo descubrió que cuando cerraron la vía de la lesión, se restauró la función de esa sinapsis.

“Eso fue realmente sorprendente”, dijo Collins. “Nos dijo que la vía de lesión del axón estaba causando estos problemas importantes en las sinapsis”.

El equipo descubrió que la vía se activa cuando la cinesina Unc-104 se ve afectada y que, una vez activada, la vía detiene la formación de muchas de las proteínas sinápticas que normalmente se transportan en los axones.

“En el sistema de la mosca de la fruta, conocemos muy bien la neuroanatomía. De hecho, podemos ver cómo el deterioro de la kinesina está afectando las cosas en los cuerpos celulares, las sinapsis y las neuronas”, dijo Collins. “Cuando rechazamos la vía de lesión en los mutantes de quinesina, pudimos ver una enorme masa de proteínas sinápticas acumuladas en el cuerpo celular. Eso nos llevó a la idea de que la vía de la lesión reduce los niveles de muchas proteínas sinápticas, lo que provoca un mal funcionamiento de la sinapsis”.

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Los hallazgos implican que la activación de la vía de la lesión tiene consecuencias negativas para las sinapsis. Como complemento de este trabajo, los hallazgos recientes publicados en Science Translational Medicine sugieren que la vía de la lesión puede activarse en pacientes con enfermedades neurodegenerativas ELA y enfermedad de Alzheimer.

Restringir la vía también puede retrasar los síntomas de estas enfermedades en modelos de ratón. Esto llama la atención sobre la vía como un objetivo terapéutico potencial.

Pero esto también podría obstaculizar las funciones beneficiosas de la vía de la lesión, dice Collins.

“Cuando la vía de la lesión se anuló en las moscas, las acumulaciones masivas de proteínas en los cuerpos celulares nos sugirieron que funciona como un mecanismo de respuesta al estrés, para evitar la acumulación no deseada de proteínas cuando el transporte axonal se ve afectado”, dijo.

A continuación, los investigadores quieren entender por qué la vía de la lesión parece sintonizada específicamente con Unc-104 para su activación y cómo la vía reduce las proteínas sinápticas.

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