La deficiencia del gen de las células grasas promueve la obesidad

CHAPEL HILL, NC – La obesidad se atribuye comúnmente al consumo excesivo de calorías que no logramos quemar. En consecuencia, durante mucho tiempo se ha pensado que comer en exceso y un estilo de vida sedentario son los principales culpables de la epidemia de obesidad. Sin embargo, la creciente evidencia muestra que ciertos genes pueden hacer que las personas sean más susceptibles a volverse obesas. Agregando a la lista, los nuevos hallazgos de la investigación realizada en la Universidad de Duke y UNC-Chapel Hill implican mutaciones en un gen llamado ankyrin-B, que es portado por millones de estadounidenses y ahora se cree que predispone a las personas a la obesidad.

El estudio, que se realizó en modelos de ratones, muestra que un gen ankyrin-B defectuoso hace que las células grasas absorban la glucosa más rápido de lo normal. Esta sobreutilización de glucosa hace que las células grasas acumulen más lípidos, lo que lleva a que las células crezcan más del doble de su tamaño normal. A medida que estos ratones que carecen de anquirina-B en las células grasas crecen y envejecen, o cuando se alimentan con una dieta rica en grasas, inevitablemente se vuelven obesos. Los hallazgos se publicaron en línea esta semana en  Proceedings of the National Academy of Sciences .

Ankyrin-B fue descubierta hace más de 30 años por el autor principal Vann Bennett, MD, PhD, Profesor de Bioquímica George Barth Geller en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. Esta proteína, que está prácticamente presente en todos los tejidos del cuerpo, actúa como un ancla al unir proteínas importantes al interior de la membrana celular. Los defectos en la anquirina-B se han relacionado con varias enfermedades humanas, como el autismo, la distrofia muscular, el envejecimiento, la diabetes y los latidos cardíacos irregulares.

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“Antes de nuestro  estudio PNAS  , sabíamos que los ratones con genes ankyrin-B deficientes tenían la tendencia a volverse obesos, pero debido a que la ankyrin-B juega un papel en otros órganos involucrados en el metabolismo, no pudimos identificar de manera inequívoca el origen de este defecto”. dijo la primera autora Damaris Lorenzo, PhD, profesora asistente de biología celular y fisiología en la Facultad de Medicina de la UNC. Como becario postdoctoral en Duke, Lorenzo y sus colegas estudiaron el síndrome metabólico desarrollado por ratones que portan las mismas mutaciones de anquirina-B que se encuentran en personas que sufren de arritmia cardíaca. Estos hallazgos fueron publicados en 2015 en el  Journal of Clinical Investigation .

“El tejido graso es parte del eje metabólico, que también incluye el hígado, el músculo, el páncreas y el cerebro, todos los cuales están en constante diálogo fisiológico. Debido a esto, es común que los problemas que aparecen en un órgano tengan su origen en otro. Esto tiende a complicar el estudio de enfermedades metabólicas, como la obesidad y la diabetes, pero también lo hace inmensamente interesante”, dijo Lorenzo, quien también es miembro del Centro de Investigación de Obesidad Nutricional (NORC) de la UNC y del Centro de Neurociencia de la UNC. “Lo que complica aún más las cosas es el hecho de que la anquirina-B juega un papel en todos estos tejidos, algunos de los cuales aún tenemos que descubrir”.

Para resolver esto, Lorenzo, quien comenzó su grupo de investigación independiente en la UNC hace un año, eliminó el gen ankyrin-B solo en el tejido graso de los ratones. Al igual que los ratones con el gen mutado en todo el cuerpo, los ratones que carecían de anquirina-B en el tejido graso también aumentaron de peso con el tiempo o cuando se alimentaron con una dieta rica en grasas y sufrieron los mismos descarrilamientos metabólicos. Este resultado sugirió que las insuficiencias en el gen ankyrin-B en el tejido adiposo son suficientes para causar obesidad.

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“Rápidamente aprendimos que el aumento de la acumulación de lípidos en las células grasas se “derramó” al hígado y los músculos”, dijo. “La acumulación anormal de grasa en estos tejidos provocó inflamación e interrupción de la respuesta a la insulina, un sello distintivo de la diabetes tipo 2. Una cascada similar de eventos a menudo ocurre en los humanos, y es por eso que la obesidad puede ser tan perjudicial para nuestra salud”.

Después de realizar varios experimentos de bioquímica, Lorenzo demostró que eliminar o mutar la anquirina-B cambiaba la dinámica de Glut4, la proteína que permite que la glucosa entre en las células grasas. Esto constituyó otro ejemplo de la participación de la anquirina-B en el transporte intracelular de proteínas, un nuevo papel importante de la anquirina-B descubierto por Lorenzo por primera vez en las neuronas. El laboratorio de Lorenzo también estudia biología de células neuronales y enfermedades neurológicas.

Se preguntó si el mismo mecanismo era válido para otras mutaciones humanas conocidas de ankyrin-B. Alrededor del 1,3 por ciento de los caucásicos y el 8,4 por ciento de los afroamericanos tienen variantes de ankyrin-B, lo que representa millones de personas solo en los Estados Unidos. Utilizando células grasas derivadas de ratones portadores de estas variantes, Lorenzo descubrió que también permiten que la glucosa ingrese a las células a un ritmo mayor.

“Uno de nuestros objetivos inmediatos es saber si los mismos defectos celulares ocurren en humanos que portan estas mutaciones, y si también conducen a mayores posibilidades de desarrollar obesidad”, dijo Lorenzo. “Si confirmamos que este es realmente el caso, podríamos identificar a las personas en riesgo que luego pueden volverse proactivas para mantener su peso bajo control”.

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Lorenzo dice que están colaborando con genetistas y epidemiólogos para tratar de responder a estas preguntas.

En esfuerzos paralelos, Lorenzo y sus colegas están estudiando actualmente los efectos directos que las mutaciones de ankyrin-B tienen en otros órganos, lo que puede contribuir simultáneamente a este síndrome metabólico.

La investigación fue apoyada por el Instituto Médico Howard Hughes, el fondo de cátedra George Barth Geller y una subvención del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (P30DK056350) al Centro de Investigación de Obesidad Nutricional de la UNC.

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