La proteína detrás del síndrome X frágil, una de las principales causas de autismo y discapacidad intelectual, controla un conjunto de reguladores genéticos.
En los cerebros de ratones que carecen de la proteína de retraso mental X frágil, la proteína Brd4 (verde) es más abundante de lo normal. Este aumento podría dar lugar a algunos de los síntomas del síndrome de X frágil. La barra de escala es de 10 micrómetros. Crédito: Korb et al./ Cell 2017
La proteína detrás del síndrome X frágil actúa como conductor genético, orquestando una sinfonía de genes que ayudan a dar forma a la estructura tridimensional del ADN.
La proteína de retraso mental X frágil, o FMRP, supervisa un conjunto de genes que alteran cómo se empaqueta el ADN , informan los investigadores el 7 de septiembre de 2017 en la revista Cell . Este es un nuevo papel importante para FMRP y, en última instancia, puede revelar formas novedosas de contrarrestar el X frágil. En el síndrome, un trastorno hereditario marcado por retrasos en el desarrollo, discapacidad intelectual y, a veces, autismo, FMRP no está presente para hacer el trabajo del supervisor.
El líder del estudio, Robert Darnell , investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la Universidad Rockefeller, llama a los hallazgos “un paso emocionante hacia un tipo diferente de enfoque de tratamiento”, pero advierte que los resultados, de estudios en ratones, son preclínicos.
Los científicos han estudiado FMRP durante décadas, pero no ha quedado del todo claro cómo su ausencia conduce al síndrome de X frágil. Estudios anteriores realizados por Darnell y otros demostraron que FMRP gestiona la producción de una gran cantidad de proteínas que se encuentran en las conexiones de las células nerviosas llamadas sinapsis . Durante años, los científicos pensaron que la manipulación de estas proteínas sinápticas podría aliviar algunas de las anomalías provocadas por la ausencia de FMRP. Es un enfoque prometedor, dice Darnell, pero “todavía no ha dado frutos”.
En cambio, él y sus colegas se centraron en un papel diferente para FMRP: regular la síntesis de proteínas que alteran el empaquetamiento del ADN. El trabajo anterior de su equipo había insinuado que FMRP controla un grupo de proteínas llamadas reguladores epigenéticos. Estas proteínas ayudan a enrollar hebras de ADN en estructuras complejas llamadas cromatina. Un empaquetamiento más flexible permite que los genes se vuelvan más activos, mientras que un empaquetamiento más ajustado los mantiene tranquilos. De esta manera, las proteínas que dan forma a la cromatina pueden controlar el comportamiento de los genes.
Pero nadie sabía qué papel jugó FMRP en este proceso. Ahora, el equipo de Darnell informa que FMRP se encuentra en la parte superior de una planta de fabricación de proteínas, en realidad supervisando la producción de proteínas que controlan los genes. FMRP es como un director ejecutivo que supervisa un vasto equipo de vicepresidentes, dice Darnell. Y cuando el CEO desaparece, los vicepresidentes se vuelven locos.
Las células nerviosas que carecen de la proteína de retraso mental X frágil tienen demasiadas espinas dendríticas, pequeños husos receptores de señales que salen del zarcillo principal (arriba). Pero el tratamiento con un fármaco llamado JQ1 reduce el número de espinas (abajo). La barra de escala es de 10 micrómetros. Crédito: Korb et al./ Cell 2017
Uno de esos VP es una proteína llamada Brd4, que ajusta la actividad de otros genes. Cuando los investigadores diseñaron ratones para que carecieran de FMRP, Brd4 fue libre de imitar los niveles de actividad de los genes. Los científicos ya tienen un fármaco que puede frenar las acciones de Brd4: una pequeña molécula llamada JQ1 que evita que Brd4 se una a la cromatina. Cuando los investigadores trataron ratones con JQ1, muchos de los niveles anormales de actividad de los genes diana Brd4 volvieron a la normalidad.
También se observaron mejoras en el cerebro, encontraron Darnell, la autora principal Erica Korb y sus colegas. Después del tratamiento con JQ1, las células nerviosas del ratón que carecían de FMRP arrojaron el exceso de espinas dendríticas, estructuras neuronales que reciben señales de otras células nerviosas. (Las espinas adicionales que brotan de las células nerviosas son una característica bien conocida de la x frágil).
También mejoraron algunos aspectos del comportamiento del ratón. En un ensayo para medir el comportamiento repetitivo, los investigadores contaron cuántas canicas enterraron los ratones en su ropa de cama durante una ventana de 15 minutos. Los ratones sin FMRP enterraron canicas obsesivamente, aproximadamente el doble de canicas que los ratones normales. Pero una semana de tratamiento con JQ1 revirtió este comportamiento inusual.
Los ratones sin FMRP también exhiben comportamientos sociales anormales. Los ratones normales pasan aproximadamente el mismo tiempo explorando otro ratón y un juguete de plástico colocado en su jaula; los ratones que carecen de FMRP pasan más tiempo olfateando al otro ratón. Después del tratamiento con JQ1, los ratones FMRP volvieron a centrar su curiosidad en el juguete.
Los resultados sugieren que algunos aspectos del síndrome de X frágil podrían mejorarse ajustando los objetivos de formación de cromatina de FMRP. Este enfoque tampoco se limita al síndrome X frágil, dice Darnell. Señala que la mitad de los niños con el síndrome también muestran algunos rasgos de autismo. Muchos de los genes que se comportaban de manera diferente en las personas con X frágil también parecen ser anormales en los casos de autismo, encontraron los investigadores.
El vínculo con el autismo sugiere que una terapia que restablece el comportamiento de los genes en el síndrome de X frágil también puede aliviar otros trastornos del desarrollo. “Existe una conexión notable entre el síndrome X frágil y el autismo”, dice Darnell. Él y sus colegas tienen la intención de aclarar cómo interactúan estos diversos objetivos y cómo podrían corregirse cuando se desvían del rumbo.
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E. Korb et al. “ El exceso de traducción de los reguladores epigenéticos contribuye al síndrome de X frágil y se alivia con la inhibición de Bd4 ”, Celda 170 (7 de septiembre de 2017): 1209-1223.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.033.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.