La fibrosis quística es causada por una mutación hereditaria en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ). Debido a esta mutación, la proteína CFTR no se incrusta en las membranas celulares para formar un canal para los iones de cloro como debería. Como resultado, las células productoras de mucosidad secretan una mucosidad más espesa de lo normal que puede crear obstrucciones en los pulmones y el sistema digestivo. En los pulmones, esta mucosidad más espesa puede ayudar a que las bacterias prosperen, lo que hace que las infecciones pulmonares sean un problema grave y crónico para muchas personas que viven con fibrosis quística.
Sin embargo, algunas personas con fibrosis quística no desarrollan infecciones pulmonares tan pronto o con tanta frecuencia como otras. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego descubrieron recientemente que las variaciones genéticas que amortiguan la expresión de otro gen, llamado RNF5 , ofrecen una explicación probable.
En el estudio, publicado el 10 de diciembre de 2019 en eLife , el equipo descubrió que las personas con fibrosis quística que portan variantes genéticas específicas que reducen la expresión de RNF5 tienen más proteína CFTR mutante en la superficie de sus células. Incluso si la proteína CFTR no es totalmente funcional, probablemente sea mejor que no tener ninguna, dijeron los investigadores.
Los síntomas de la fibrosis quística se pueden mejorar significativamente con medicamentos relativamente nuevos que mejoran la función de CTFR. Pero hay dos advertencias: los medicamentos son extremadamente caros y no funcionan para todos.
“El campo de la fibrosis quística está tratando de descubrir cuáles son los modificadores en el genoma que aumentan o disminuyen la probabilidad de que un paciente individual responda a estos costosos medicamentos”, dijo la autora principal Kelly A. Frazer, PhD, profesora de pediatría y directora. del Instituto de Medicina Genómica de la Facultad de Medicina de UC San Diego. “ RNF5 puede ser uno de estos genes modificadores”.
El gen RNF5 se encuentra en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). Los genes en esta región codifican moléculas que se muestran en la superficie de la mayoría de las células del cuerpo. Desempeñan un papel importante en la forma en que el cuerpo responde a las infecciones. Los científicos saben desde hace mucho tiempo que todos tienen su propio conjunto de variaciones del gen MHC y que hacen que las personas sean más o menos susceptibles a infecciones o enfermedades autoinmunes. Pero debido a que los genes presentes en la región MHC son tan densos con variaciones, no han sido bien estudiados por su vínculo directo con las enfermedades.
Frazer y sus colegas adoptaron un nuevo enfoque para analizar las variantes del gen MHC agrupándolas. Eso permitió al equipo identificar más fácilmente las asociaciones entre la variación genética, los niveles de expresión génica y sus efectos en enfermedades complejas. Los investigadores aplicaron este enfoque con la secuenciación del genoma completo de células madre pluripotentes inducidas derivadas de 419 personas. Eso se tradujo en investigar más de 4000 rasgos, de los cuales identificaron 180 asociados con variantes en la región MHC.
“Sabíamos que existe una asociación entre los genes MHC y la colonización bacteriana en pacientes con fibrosis quística, pero nadie sabía por qué”, dijo Frazer. “Supusimos que se debía a la participación del MHC en el sistema inmunitario. Pero ahora sabemos que probablemente ese no sea el único mecanismo: los diferentes niveles de expresión de RNF5 también pueden desempeñar un papel importante”.
“Este estudio descubrió un nuevo aspecto de la fibrosis quística, uno que podría conducir al diseño y desarrollo de nuevos fármacos y permitir a los médicos adaptar mejor los tratamientos”, dijo el primer autor Matteo D’Antonio, PhD, científico del proyecto en el laboratorio de Frazer. “Pero ese es solo un ejemplo de cómo podríamos emplear esta nueva técnica de análisis genético. Ahora tenemos una hoja de ruta y podemos aplicarla a otras enfermedades y tipos de células”.
Los coautores adicionales incluyen: Joaquin Reyna, David Jakubosky, Margaret KR Donovan, Hiroko Matsui, Naoki Nariai, Agnieszka D’Antonio-Chronowska, UC San Diego; y Marc-Jan Bonder, Oliver Stegle, Laboratorio Europeo de Biología Molecular, Instituto Europeo de Bioinformática, Campus Wellcome Trust Genome.
Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones HG008118, DK105541, DK112155, T15LM011271), el Instituto de Medicina Regenerativa de California (subvención CIRM GC1R-06673-B) y la Fundación Nacional de Ciencias (premio de la división CMMI 1728497).
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.