Uno de los mayores obstáculos para erradicar la malaria es una forma latente del parásito que acecha en el hígado de algunos pacientes. Esta forma latente es resistente a la mayoría de los medicamentos antipalúdicos y puede volver a despertar meses o años más tarde, provocando una recaída de la enfermedad.
Los investigadores de la malaria saben poco sobre la biología de estos parásitos latentes, por lo que ha sido difícil desarrollar medicamentos que se dirijan a ellos. En un avance que podría ayudar a los científicos a descubrir nuevos medicamentos, los investigadores del MIT han demostrado que pueden hacer crecer el parásito latente en tejido hepático humano diseñado durante varias semanas, lo que les permite estudiar de cerca cómo el parásito se vuelve latente, qué vulnerabilidades puede tener y cómo vuelve a la vida.
Después de verificar que habían cultivado con éxito la forma latente del parásito, los investigadores demostraron que también podían secuenciar su ARN y probar su respuesta a medicamentos antipalúdicos nuevos y conocidos, ambos pasos importantes para encontrar formas de erradicar la enfermedad.
“Después de 10 años de arduo trabajo, pudimos hacer crecer el organismo, mostrar que tenía todas las características funcionales, realizar una prueba de detección de drogas e informar el primer transcriptoma de esta forma esquiva. Estoy muy emocionada porque creo que abrirá la puerta tanto a la biología básica de la latencia como a la posibilidad de mejores medicamentos”, dice Sangeeta Bhatia, profesora John and Dorothy Wilson de Ciencias de la Salud y Tecnología e Ingeniería Eléctrica e Informática. Ciencias. Bhatia también es miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer y del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médicas del MIT, y autora principal del estudio.
El estudiante graduado del MIT, Nil Gural, es el primer autor del artículo, que aparece en la edición del 22 de febrero de la revista Cell Host and Microbe .
Investigadores del MIT capturaron un video de parásitos de la malaria brotando de células infectadas. En esta imagen, los parásitos se preparan para salir de la célula. (Nil Gural)
Después de unos minutos, los parásitos han salido de la célula infectada. (Nil Gural)
Infecciones persistentes
La mayoría de los casos humanos de malaria son causados por una de dos especies de parásitos, Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax . Plasmodium vivax , aunque es menos letal, produce formas latentes conocidas como hipnozoítos (llamados así porque están “hipnotizados”) y pueden provocar infecciones recurrentes.
En 1991, Aneityum, una pequeña isla en el suroeste del Pacífico, fue elegida como sitio para probar posibles medidas para erradicar la malaria. Los investigadores rociaron contra las larvas de mosquitos y suministraron mosquiteros y medicamentos contra la malaria en toda la isla. Estos esfuerzos condujeron a la erradicación completa de Plasmodium falciparum en un año. En cambio, se necesitaron cinco años para eliminar el Plasmodium vivax .
“Esta forma latente se ha visto como la barrera crítica para la erradicación”, dice Bhatia. “Puedes tratar los síntomas de la malaria vivax matando todos los parásitos en la sangre, pero si los hipnozoítos permanecen en el hígado de alguien, estas formas pueden reactivar y reinfectar la sangre de un paciente. Si aparece un mosquito y se alimenta de sangre, el ciclo comienza de nuevo. Entonces, si queremos erradicar la malaria, tenemos que erradicar el hipnozoíto”.
El único fármaco existente que puede matar a los hipnozoítos es la primaquina, pero este fármaco no se puede utilizar en campañas de erradicación a gran escala porque provoca la ruptura de las células sanguíneas en personas con cierta deficiencia enzimática.
El equipo de Bhatia se dio cuenta de este problema en 2008, cuando la Organización Mundial de la Salud y la Fundación Bill y Melinda Gates pidieron un esfuerzo renovado para erradicar la malaria, que infecta a más de 200 millones de personas cada año y mató a unas 429 000 en 2015. Su laboratorio está trabajando con superficies micropatronadas especiales en las que se pueden cultivar células hepáticas humanas, rodeadas de células de apoyo. Esta arquitectura crea un microambiente en el que las células hepáticas humanas funcionan de la misma manera que en los humanos, lo que facilita establecer, mantener y estudiar las infecciones del hígado.
Bhatia, quien inicialmente usó esta tecnología para modelar infecciones de hepatitis, se dio cuenta de que también era adecuada para estudiar la etapa hepática de la malaria. Ella y la jefa de su equipo contra la malaria, Sandra March, comenzaron con Plasmodium falciparum , la cepa que se puede cultivar en laboratorios, y descubrieron que los parásitos que crecían en este tejido hepático seguían el mismo ciclo de vida observado en las infecciones naturales. También encontraron que el sistema podría usarse para probar las respuestas a las vacunas experimentales contra la malaria.
Tras ese éxito, el laboratorio de Bhatia comenzó a trabajar con Plasmodium vivax . Los esfuerzos para traer los mosquitos infectados con parásitos a los Estados Unidos no tuvieron éxito, por lo que Gural, el autor principal del artículo, viajó repetidamente al laboratorio del colaborador Jetsumon Prachumsri en Tailandia para obtener muestras de pacientes infectados y realizar los experimentos allí.
Usando su nueva tecnología, los investigadores demostraron que podían cultivar pequeñas formas del parásito que tenían todas las características conocidas de los hipnozoitos: persistencia, sensibilidad a la primaquina y la capacidad de “despertar” después de unas pocas semanas.
Nuevas dianas farmacológicas
Una vez que los investigadores estuvieron seguros de que estas formas eran en realidad hipnozoítos, se dispusieron a realizar más estudios. Primero, obtuvieron seis antipalúdicos candidatos que ahora están en desarrollo y los probaron para determinar su actividad contra sus muestras de Plasmodium vivax . Descubrieron que ninguno de ellos podía matar a los hipnozoítos establecidos, que era lo que esperaban según los ensayos clínicos. Ahora planean probar un conjunto más grande de nuevos compuestos, trabajando con el grupo sin fines de lucro Medicines for Malaria Venture, que tiene una colección de miles de candidatos a fármacos.
Trabajando con científicos del Centro de Biotecnología Swanson en el Instituto Koch y el Instituto Broad de Harvard y el MIT, el equipo del MIT realizó la primera secuenciación del transcriptoma del hipnozoíto. Nadie había podido observar tan de cerca los hipnozoítos antes, y la secuenciación del ARN reveló que las formas latentes no eran transcripcionalmente silenciosas, como se esperaba, sino que expresaban un subconjunto de genes diferente al que se encuentra en sus contrapartes activas.
“Este es un estudio muy emocionante”, dice Maria Mota, directora ejecutiva del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Lisboa. “Proporciona no solo la primera caracterización transcripcional comparativa de la replicación de esquizontes e hipnozoítos de P. vivax , sino que, lo que es más importante, demuestra la viabilidad de una plataforma in vitro para estudiar hipnozoítos sin necesidad de utilizar animales”.
En estudios futuros, Bhatia, en colaboración con otros laboratorios del MIT, planea usar la secuenciación de ARN de una sola célula para identificar firmas genéticas para descubrir las vías de señalización que controlan la latencia y reactivación de los hipnozoitos. Los investigadores también estudiarán los cambios correspondientes en la expresión génica de las células hepáticas infectadas. Este enfoque podría producir nuevos candidatos a fármacos potenciales que se dirigirían específicamente a las formas latentes del parásito, acercando el campo a su objetivo de erradicar la malaria. Los investigadores también esperan identificar biomarcadores que podrían usarse para diagnosticar pacientes que tienen una infección latente indetectable.
La investigación fue financiada por la Fundación Bill y Melinda Gates, el Instituto Broad de Harvard y el MIT, y la Beca de apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.