Neurocientíficos del MIT construyen un caso para una nueva teoría de la formación de la memoria

La existencia de “engramas silenciosos” sugiere que se deben revisar los modelos existentes de formación de memoria.

Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT

En general, se cree que el aprendizaje y la memoria se componen de tres pasos principales: codificar eventos en la red cerebral, almacenar la información codificada y luego recuperarla para recordarla.

Hace dos años, los neurocientíficos del MIT descubrieron que bajo ciertos tipos de amnesia retrógrada, los recuerdos de un evento en particular podrían almacenarse en el cerebro aunque no pudieran recuperarse a través de señales de recuerdo naturales. Este fenómeno sugiere que los modelos existentes de formación de la memoria deben revisarse, como proponen los investigadores en un nuevo artículo en el que detallan cómo se forman y reactivan estos “engramas silenciosos”.

Los investigadores creen que sus hallazgos ofrecen evidencia de que el almacenamiento de la memoria no se basa en el fortalecimiento de las conexiones o “sinapsis” entre las células de la memoria, como se ha pensado durante mucho tiempo. En cambio, un patrón de conexiones que se forman entre estas células durante los primeros minutos después de que ocurre un evento es suficiente para almacenar una memoria.

“Una de nuestras principales conclusiones en este estudio es que una memoria específica se almacena en un patrón específico de conectividad entre conjuntos de células de engrama que se encuentran a lo largo de una vía anatómica. Esta conclusión es provocadora porque el dogma ha sido que un recuerdo se almacena por la fuerza sináptica”, dice Susumu Tonegawa, profesor de Biología y Neurociencia de Picower, director del Centro RIKEN-MIT para Genética de Circuitos Neurales en el Instituto de Aprendizaje Picower. and Memory, y el autor principal del estudio.

Los investigadores también demostraron que, aunque los recuerdos contenidos en los engramas silenciosos no se pueden recuperar de forma natural, los recuerdos persisten durante al menos una semana y se pueden “despertar” días después al tratar las células con una proteína que estimula la formación de sinapsis.

Dheeraj Roy, un reciente doctorado del MIT, es el autor principal del artículo, que aparece en las  Actas de la Academia Nacional de Ciencias  la semana del 23 de octubre. Otros autores son el posdoctorado del MIT Shruti Muralidhar y la asociada técnica Lillian Smith.

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recuerdos silenciosos

Los neurocientíficos han creído durante mucho tiempo que los recuerdos de los eventos se almacenan cuando se fortalecen las conexiones sinápticas, que permiten que las neuronas se comuniquen entre sí. Estudios previos han encontrado que si la síntesis de ciertas proteínas celulares se bloquea en ratones inmediatamente después de que ocurra un evento, los ratones no tendrán memoria a largo plazo del evento.

Sin embargo, en un artículo de 2015,  Tonegawa y sus colegas demostraron  por primera vez que los recuerdos pueden almacenarse incluso cuando la síntesis de proteínas celulares está bloqueada. Descubrieron que si bien los ratones no podían recordar esos recuerdos en respuesta a señales naturales, como ser colocados en la jaula donde tuvo lugar un evento aterrador, los recuerdos aún estaban allí y podían recuperarse artificialmente mediante una técnica conocida como optogenética.

Los investigadores han denominado a estas células de memoria “engramas silenciosos”, y desde entonces han descubierto que estos engramas también se pueden formar en otras situaciones. En un estudio de ratones con síntomas que imitan la enfermedad de Alzheimer temprana, los  investigadores encontraron  que, si bien los ratones tenían problemas para recordar recuerdos, esos recuerdos aún existían y podían recuperarse optogenéticamente.

En un estudio más reciente de un proceso llamado consolidación de sistemas de memoria, los  investigadores encontraron engramas  en el hipocampo y la corteza prefrontal que codificaban la misma memoria. Sin embargo, los engramas de la corteza prefrontal permanecieron en silencio durante aproximadamente dos semanas después de que la memoria se codificara inicialmente, mientras que los engramas del hipocampo se activaron de inmediato. Con el tiempo, la memoria en la corteza prefrontal se volvió activa, mientras que el engrama del hipocampo se silenció lentamente.

En su nuevo  estudio PNAS  , los investigadores investigaron más a fondo cómo se forman estos engramas silenciosos, cuánto duran y cómo se pueden reactivar.

Al igual que en su estudio original de 2015, entrenaron a los ratones para que temieran ser colocados en una jaula determinada, al aplicarles una descarga leve en las patas. Después de este entrenamiento, los ratones se congelan cuando se vuelven a colocar en esa jaula. A medida que se entrenaba a los ratones, sus células de memoria se marcaban con una proteína sensible a la luz que permite que las células se reactiven con la luz. Los investigadores también inhibieron la síntesis de proteínas celulares inmediatamente después de que ocurriera el entrenamiento.

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Descubrieron que después del entrenamiento, los ratones no reaccionaron cuando se los volvió a colocar en la jaula donde se llevó a cabo el entrenamiento. Sin embargo, los ratones se congelaron cuando las células de memoria se activaron con luz láser mientras los animales estaban en una jaula que no debería haber tenido asociaciones temerosas. Estos recuerdos silenciosos podrían activarse con luz láser hasta ocho días después del entrenamiento original.

Hacer conexiones

Los hallazgos ofrecen apoyo a la nueva hipótesis de Tonegawa de que el fortalecimiento de las conexiones sinápticas, si bien es necesario para que un recuerdo se codifique inicialmente, no lo es para su posterior almacenamiento a largo plazo. En cambio, propone que los recuerdos se almacenan en el patrón específico de conexiones formadas entre conjuntos de células de engrama. Estas conexiones, que se forman muy rápidamente durante la codificación, son distintas del fortalecimiento sináptico que ocurre más tarde (unas pocas horas después del evento) con la ayuda de la síntesis de proteínas.

“Lo que decimos es que incluso sin la síntesis de nuevas proteínas celulares, una vez que se establece una nueva conexión o se fortalece una conexión preexistente durante la codificación, ese nuevo patrón de conexiones se mantiene”, dice Tonegawa. “Incluso si no puede inducir el recuerdo de la memoria natural, la información de la memoria todavía está allí”.

Esto planteó una pregunta sobre el propósito de la síntesis de proteínas posterior a la codificación. Teniendo en cuenta que los engramas silenciosos no se recuperan mediante señales naturales, los investigadores creen que el objetivo principal de la síntesis de proteínas es permitir que las señales de recuperación naturales hagan su trabajo de manera eficiente.

Los investigadores también intentaron reactivar los engramas silenciosos tratando a los ratones con una proteína llamada PAK1, que promueve la formación de sinapsis. Descubrieron que este tratamiento, administrado dos días después de que ocurriera el evento original, fue suficiente para desarrollar nuevas sinapsis entre las células del engrama. Unos días después del tratamiento, los ratones cuya capacidad para recordar la memoria había sido bloqueada inicialmente se congelarían después de ser colocados en la jaula donde se llevó a cabo el entrenamiento. Además, su reacción fue tan fuerte como la de los ratones cuyos recuerdos se habían formado sin interferencias.

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Sheena Josselyn, profesora asociada de psicología y fisiología de la Universidad de Toronto, dijo que los hallazgos van en contra de la idea de larga data de que la formación de la memoria implica el fortalecimiento de las sinapsis entre las neuronas y que este proceso requiere la síntesis de proteínas.

“Mostraron que un recuerdo formado durante la inhibición de la síntesis de proteínas puede recordarse artificialmente (pero no de forma natural). Es decir, la memoria aún se retiene en el cerebro sin la síntesis de proteínas, pero no se puede acceder a esta memoria en condiciones normales, lo que sugiere que las espinas pueden no ser los guardianes clave de la información”, dice Josselyn, quien no participó en la investigación. “Los hallazgos son controvertidos, pero muchos artículos que cambian el paradigma lo son”.

Junto con los hallazgos previos de los investigadores sobre engramas silenciosos en la enfermedad de Alzheimer temprana, este estudio sugiere que la reactivación de ciertas sinapsis podría ayudar a restaurar algunas funciones de recuperación de la memoria en pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana, dice Roy.

La investigación fue financiada por el Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN, el Instituto Médico Howard Hughes y la Fundación JPB.

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