Los microbios intestinales podrían influir en la progresión de la esclerosis múltiple

Por  Nicolás Weiler

Investigadores de la UC San Francisco han identificado microbios intestinales específicos asociados con la esclerosis múltiple (EM) en pacientes humanos y muestran que estos microbios participan en la regulación de las respuestas inmunitarias en modelos de ratón de la enfermedad.

Los nuevos hallazgos, que se publicarán durante la semana del 11 de septiembre de 2017 en la edición temprana en línea de las Actas de la  Academia Nacional de Ciencias (PNAS)  , sugieren que los microbios intestinales pueden desempeñar un papel en la neurodegeneración que caracteriza a la EM. Los autores esperan que el hallazgo ayude a los científicos a comprender los orígenes de la EM y potencialmente conducir a tratamientos, como cambios en la dieta o medicamentos basados ​​en subproductos microbianos, que podrían mejorar el curso de la enfermedad.

La EM es un trastorno neurodegenerativo autoinmune que afecta aproximadamente a 2,5 millones de personas en todo el mundo con pérdida progresiva de la visión, debilidad y temblores, y problemas de coordinación y equilibrio. Se produce cuando el sistema inmunitario ataca las capas de aislamiento que rodean las células nerviosas. Los investigadores han aprendido mucho sobre la EM en las últimas décadas, pero continúan desconcertándose por qué el sistema inmunitario se vuelve contra el aislamiento del sistema nervioso, conocido como mielina, en primer lugar.

“El campo ha tenido mucho éxito en la identificación de genes asociados con la susceptibilidad a la EM, pero nunca me he sentido satisfecho con la cantidad de riesgo que podremos explicar solo con la genética”, dijo Sergio Baranzini, PhD, profesor de neurología. en UCSF y el autor principal del nuevo estudio. “Incluso los gemelos idénticos, que comparten la misma herencia genética, solo comparten un diagnóstico de EM alrededor del 35 por ciento de las veces. Está claro que el genoma es importante, pero los factores ambientales también deben desempeñar un papel importante”.

Muchos contribuyentes ambientales sospechosos a la EM, como el historial de tabaquismo, la dieta y las exposiciones ambientales, son muy difíciles de precisar y asociar con un impacto biológico en los pacientes, dijo Baranzini.

Pero un número creciente de estudios que demuestran que los microbios intestinales pueden influir directamente en la función del sistema inmunitario humano sugirió una nueva posibilidad a Baranzini: Dado que “el intestino es en realidad la conexión más íntima entre el mundo exterior y el sistema inmunitario”, explicó, el microbioma intestinal humano podría desempeñar un papel en el inicio o la progresión de la EM.

Minería Para Microbios

Cuando Egle Cekanaviciute, PhD, llegó al laboratorio de Baranzini como investigadora posdoctoral en 2014, estaba ansiosa por asumir el desafío de estudiar si las características del microbioma intestinal podrían influir en la predisposición del sistema inmunitario para desencadenar la EM.

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“Esta fue una pregunta tan novedosa, especialmente en ese momento”, dijo Cekanavicute. “Nadie había mirado el microbioma en la EM, casi nadie había mirado el papel de los microbios intestinales más allá de las enfermedades digestivas”.

En el nuevo estudio, Cekanavicute y sus colaboradores analizaron la composición del microbioma intestinal de 71 pacientes con EM, así como de 71 sujetos de control sanos, e identificaron especies específicas de bacterias que eran más o menos comunes en personas con esclerosis múltiple que en la población general. Luego se dedicaron a la tarea mucho más difícil de investigar cómo estas diferencias en las bacterias intestinales podrían influir en el ataque del sistema inmunitario a la mielina en la EM.

“Muchos estudios de microbiomas dicen: ‘Estas bacterias aumentan en pacientes con una enfermedad y esas bacterias se reducen’. Y luego se detienen”, dijo Cekanavicute. “Queríamos saber más: ¿deberíamos preocuparnos por los que aumentan porque son dañinos o por los que disminuyen porque quizás son útiles? ¿Qué hacen realmente estos microbios que podría tener un impacto en la salud de las personas?

En ese momento, no había técnicas estándar para responder a estas preguntas, por lo que Cekanavicute desarrolló una serie de nuevos enfoques para probar el papel funcional de las especies bacterianas que habían identificado como alteradas en pacientes con EM.

Primero, el equipo exploró si los componentes de estas bacterias podrían alterar el comportamiento de las células inmunitarias humanas para convertirlas en proinflamatorias o antiinflamatorias. Expusieron células inmunitarias humanas en platos de laboratorio a extractos combinados de cada especie bacteriana y encontraron que dos especies de bacterias que eran más comunes en personas con EM,  Akkermansia muciniphila  y  Acinetobacter calcoaceticus  , activaron las células para volverse proinflamatorias, mientras que una especie de bacterias encontradas en niveles inferiores a los habituales en pacientes con EM,  Parabacteroides distasonis  , desencadenaron respuestas inmunorreguladoras.

Para ver cómo estas bacterias podrían afectar el sistema inmunológico en su conjunto, los investigadores introdujeron cada una de estas tres especies de bacterias en ratones que de otro modo carecían de un microbioma (para simular el crecimiento excesivo de estas cepas en relación con otras cepas de bacterias) y encontraron que tuvo un efecto similar:  A. muciniphila  y  A. calcoaceticus  desencadenaron respuestas inmunitarias inflamatorias, mientras que  P. distasonis controló  la inflamación.

Pero estos experimentos solo examinaron el impacto de una especie bacteriana a la vez; la pregunta seguía siendo cómo los complejos ecosistemas microbianos de los pacientes con EM podrían afectar la neurodegeneración. Para responder a esta pregunta, el equipo realizó trasplantes fecales en ratones con una forma de EM inducida experimentalmente. Los investigadores descubrieron que reemplazar los microbiomas de estos ratones con los microbiomas de pacientes con EM hizo que los animales perdieran células inmunorreguladoras clave y desarrollaran una neurodegeneración más grave, lo que sugiere que el microbioma por sí solo podría contribuir a la progresión de la EM.

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Un segundo estudio publicado en la misma edición de  PNAS  , dirigido por investigadores del Instituto Max Planck en Alemania y en coautoría de Cekanaviciute y Baranzini, también encontró que los trasplantes de microbioma de pacientes con EM podrían exacerbar los síntomas en ratones con un modelo genético de la enfermedad. .

“Dos grupos diferentes, que utilizaron dos cohortes separadas de pacientes y controles, y dos modelos de ratón distintos de la enfermedad, vieron resultados muy similares”, dijo Cekanavicuite. “Esta es una evidencia muy prometedora de que estamos en el camino correcto”.

¿Terapias Basadas En Microbios Para La EM?

Juntos, estos hallazgos sugieren que el microbioma puede desempeñar un papel clave, junto con la predisposición genética y otros factores ambientales, en los orígenes de la EM. En particular, los autores proponen que determinados microbios intestinales pueden desencadenar niveles elevados de inflamación que contribuyen o exacerban el ataque del sistema inmunitario a la mielina en pacientes con EM.

“Para ser claros, no creemos que el microbioma sea el único desencadenante de la EM”, dijo Cekanavicute. “Pero parece que estos microbios podrían estar empeorando o mejorando la progresión de la enfermedad, empujando a alguien con predisposición genética a cruzar el umbral de la enfermedad o manteniéndolo a salvo”.

Los autores esperan que la investigación futura arroje luz sobre cómo estas poblaciones bacterianas influyen exactamente en el desarrollo y la progresión de la EM. Por ejemplo, los autores señalan que al menos una de las especies bacterianas que se encuentran en pacientes con EM produce moléculas que imitan las proteínas que se encuentran en la mielina, lo que sugiere que la presencia de estas bacterias podría confundir al sistema inmunitario para que ataque la mielina y las bacterias.

Los autores también señalan que  se cree que P. distasonis , la especie bacteriana que se encuentra en niveles más bajos de lo normal en pacientes con EM, ayuda al sistema inmunitario a aprender a controlar su respuesta a los microbios intestinales no amenazantes. La falta de estas bacterias puede permitir que el sistema inmunológico reaccione de forma exagerada a los microbios inofensivos en las personas con EM, lo que lleva a una inflamación destructiva.

Baranzini dice que espera que el campo pueda usar estos hallazgos para desarrollar nuevas terapias para pacientes con EM: “El microbioma es muy maleable. Podría cambiarlo con relativa facilidad en un adulto que tiene EM o es susceptible, algo que no puede hacer con su genética. Este no es un enfoque mágico, pero es esperanzador”.

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Al igual que muchas enfermedades autoinmunes, dice Baranzini, la prevalencia de la EM ha aumentado significativamente durante el siglo pasado, lo que muchos investigadores atribuyen a los cambios modernos en el estilo de vida, incluida la dieta, el saneamiento y la exposición a microbios ambientales naturales, todo lo cual podría afectar el microbioma humano. .

“Todos estos factores ciertamente han alterado el microbioma humano, tal vez de una manera que ha llevado a más enfermedades autoinmunes”, dijo Baranzini. “Estudios como este sugieren que podría haber una manera de tratar de modular nuestra microbiota para restaurar el metabolismo menos inflamatorio y de menor riesgo que era característico de los humanos hace 100 años”.

La investigación fue financiada por la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple, la beca postdoctoral IRACDA de los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Defensa de los EE. UU., la fundación Benéfica Valhalla, la Fundación Esmeralda y el Instituto de Investigación Médica Heritage.

Los autores adicionales del artículo fueron Sneha Singh, Charlotte Nelson, Rachel Kanner, Stephen Hauser, MD, Elizabeth Crabtree-Hartman MD y Bruce Cree, MD, todos de UCSF; Bryan Yoo, Yun Kyung Lee, PhD y Sarkis Mazmanian PhD, del Instituto de Tecnología de California; Tessel Runia, MD, de la Universidad Erasmus de Róterdam; Justine Debelius, PhD, y Rob Knight, PhD, de UC San Diego; y Yadira Bencosme, Ilana Katz Sand, MD, Patrizia Casaccia, MD, PhD, Mar Gacias, PhD, y Yungjiao Zhu, PhD, del Centro Médico Mount Sinai en Nueva York.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales asociados y afiliados y proveedores de atención médica en toda el Área de la Bahía.

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