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Las mutaciones genéticas interrumpen las conexiones entre las células cerebrales y probablemente contribuyan al desarrollo de trastornos del espectro autista.
Los científicos han identificado una gran cantidad de mutaciones relacionadas con el autismo en un solo gen, lo que sugiere un punto de acceso genético detrás de los enigmáticos trastornos.
Los investigadores perfeccionaron un gen llamado TRIO después de estudiar datos de miles de genomas de personas en el espectro del autismo. El gen TRIO produce una proteína que influye en el desarrollo y la fuerza, o debilidad, de las conexiones entre las células cerebrales.
Los científicos encontraron ocho mutaciones asociadas con el autismo agrupadas dentro de una pequeña región de la proteína Trio. Los cambios en la función de la proteína al principio del desarrollo del cerebro de un niño pueden desencadenar una reacción en cadena que impide las conexiones entre las células cerebrales. A su vez, eso dificulta la capacidad del cerebro para almacenar y procesar información.
“Nunca había visto esta cantidad de mutaciones relacionadas con el autismo en un área tan pequeña”, dijo Bruce Herring , autor correspondiente del estudio y neurobiólogo de la Facultad de Letras, Artes y Ciencias Dornsife de la USC. “La probabilidad de que este número de mutaciones ocurra por casualidad es de 1 en 1,8 billones. Estamos bastante seguros de que estas mutaciones contribuyen al desarrollo de trastornos relacionados con el autismo”.
El autismo afecta a unos 3,5 millones de estadounidenses y aproximadamente a 1 de cada 68 niños estadounidenses, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Puede interferir con la socialización y la comunicación y, a menudo, se acompaña de discapacidad intelectual. No se ha identificado una causa única del autismo.
“Muchos genes han estado implicados en el autismo”, dijo Herring, profesor asociado de la Sección de Neurobiología de USC Dornsife. “Lo que queremos saber es: ¿Qué tienen en común estos genes? Estamos buscando los puntos de convergencia que finalmente conducen a este espectro de trastornos”.
Los hallazgos se publicaron el 19 de septiembre en la revista Nature Communications .
Una Gran Cantidad De Información Genómica
El laboratorio de Herring en USC Dornsife estudia los mecanismos moleculares subyacentes a la neuroplasticidad. Eso incluye el fortalecimiento o debilitamiento de las conexiones sinápticas entre las células que influyen en la capacidad del cerebro para almacenar y procesar información. Explora cómo la interrupción de esos mecanismos podría conducir a enfermedades del neurodesarrollo y neuropsiquiátricas como el autismo.
Para este estudio, Herring y su equipo estudiaron los genomas de 4890 personas con trastornos relacionados con el autismo. Examinando los datos, buscaron mutaciones genéticas que pudieran tener un papel importante en el desarrollo del autismo.
“TRIO terminó muy alto en nuestra lista”, dijo Herring.
El equipo encontró ocho mutaciones asociadas con el autismo en una pequeña área del gen TRIO: el dominio GEF1/DH1. Este dominio codifica un área específica de la proteína Trio que activa otra proteína, Rac1, que construye el andamiaje para las conexiones del cerebro.
En un cerebro normal, el dominio GEF1/DH1 se une a Rac1 y lo activa, lo que provoca el crecimiento de los filamentos de actina que forman el andamiaje.
La mayoría de las mutaciones relacionadas con el autismo descubiertas en este estudio impiden la capacidad de la proteína Trio para activar Rac1. La interferencia hace que los andamios se rompan, lo que debilita las conexiones del cerebro. Como resultado, las células cerebrales tienen problemas para comunicarse entre sí.
“Es realmente sorprendente que todas las mutaciones disruptivas se encuentren en las posiciones en las que debilitan la estructura del dominio o bloquean sus interacciones con Rac1, un centro clave para las vías de desarrollo neuronal”, dijo el coautor del estudio Vsevolod Seva Katritch , profesor asistente. para ciencias biológicas en el USC Michelson Center for Convergent Bioscience y USC Dornsife.
Desequilibrio En Función Trio
Estudios anteriores identificaron una variedad de tipos de problemas con las conexiones de las células cerebrales que están relacionados con el autismo. En algunos casos, las conexiones entre las células cerebrales parecen más débiles de lo normal. En otros casos, parecen demasiado fuertes.
“La mayoría de las mutaciones que hemos encontrado en Trio debilitan la proteína y dan como resultado conexiones más débiles entre las células cerebrales”, dijo Herring. “Sin embargo, una mutación encontrada en un individuo con discapacidad intelectual severa nos sorprendió. Hace que Trio se vuelva mucho más fuerte. Cuando esta forma mutante de Trio se colocó en las células cerebrales, provocó que tuvieran demasiadas conexiones”.
Entonces, ¿son las conexiones más débiles o las conexiones más fuertes entre las células cerebrales las culpables del desarrollo de los trastornos relacionados con el autismo?
La capacidad de nuestro cerebro para aumentar y disminuir la fuerza de las conexiones entre las células cerebrales es esencial para el desarrollo normal del cerebro.
bruce arenque
“No creo que realmente importe si las conexiones entre las células cerebrales son demasiado fuertes o demasiado débiles. Creo que cualquiera de los casos puede contribuir al desarrollo del autismo”, dijo Herring. “La capacidad de nuestros cerebros para aumentar y disminuir la fuerza de las conexiones entre las células cerebrales es esencial para el desarrollo normal del cerebro; nuestros cerebros deben ser de plástico. Es probable que las mutaciones que empujan las conexiones demasiado lejos en cualquier dirección impidan la capacidad de nuestro cerebro para cambiar de manera apropiada”.
“Creemos que es probable que los trastornos del espectro autista se desarrollen a partir de mutaciones que eliminan la capacidad del cerebro para cambiar durante un momento crítico en el desarrollo del cerebro de un niño, cuando las células cerebrales intentan establecer las conexiones apropiadas y construir los circuitos correctos”. dijo el arenque.
El grupo de Herring espera que estos nuevos descubrimientos sean útiles para desarrollar estrategias nuevas y más efectivas para tratar los trastornos del espectro autista.
Un Vínculo Potencial Entre El Autismo Y La Esquizofrenia
Igual de interesante que lo que encontró el laboratorio de Herring es lo que no encontraron. TRIO tiene un gen hermano llamado KALRN. Los dos genes son muy similares y forman parte de la misma vía de señalización en las células cerebrales.
Hay mutaciones relacionadas con la enfermedad en KALRN, pero no en personas con trastorno del espectro autista. Están en individuos con esquizofrenia.
“Creemos que la diferencia crítica entre estos dos genes es cuando están activos”, dijo Herring. “El gen TRIO está activo cuando somos muy jóvenes. El gen KALRN realmente no se enciende hasta la adolescencia.
“Si interrumpe esta vía de señalización en las células cerebrales cuando somos jóvenes a través de mutaciones TRIO, creemos que esto contribuye al desarrollo del autismo. Esto tiene sentido ya que los síntomas relacionados con el autismo aparecen en niños pequeños”.
Pero las mutaciones de KALRN interrumpen esta vía durante la adolescencia, un momento en que el cerebro está más desarrollado, dijo Herring. “Esto tiene sentido porque los síntomas de la esquizofrenia aparecen en la adolescencia”.
El grupo de Herring espera que estos nuevos descubrimientos sean útiles para desarrollar estrategias nuevas y más efectivas para tratar tanto los trastornos del espectro autista como la esquizofrenia.
El estudio es el resultado de un esfuerzo interdisciplinario entre Herring y químicos, biólogos moleculares y neurocientíficos de la USC asociados con el nuevo Centro Michelson de Biociencia Convergente de la USC. El centro abrirá este otoño.
Los coautores del estudio incluyeron a Anastasiia Sadybekov de USC Dornsife, Chen Tian del Herring Lab en USC Dornsife (codirector), Cosimo Arnesano del Fraser Lab en USC Dornsife y Katritch, jefe del Laboratorio Katritch de USC Dornsife.
El estudio fue apoyado con fondos de la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento y la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons. El veinte por ciento del estudio, alrededor de $ 150,000, fue cubierto por una subvención de $ 1 millón de los Institutos Nacionales de Salud (MH103398) otorgada a Herring en 2014.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.