Virus intestinales vinculados a una complicación potencialmente mortal del trasplante de médula ósea

En un nuevo estudio, se observa que ciertos virus aumentan el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped

Un virus que se esconde silenciosamente en el intestino puede desencadenar la aparición de una complicación grave conocida como enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés) en pacientes que reciben trasplantes de médula ósea, según un nuevo estudio dirigido por científicos de UC San Francisco y Saint-Louis. Hospital de París, Francia.

La GvHD afecta hasta al 60 por ciento de los pacientes que se someten a trasplantes de células madre de médula ósea y mata a aproximadamente la mitad de los afectados. Después de los trasplantes, para evitar que las células inmunitarias del receptor asedien a las células desconocidas del donante y las rechacen, los médicos a menudo usan medicamentos para suprimir la respuesta inmunitaria. La GvHD es una imagen especular del rechazo de órganos, en el que las células inmunitarias del trasplante atacan a su nuevo huésped, el paciente.

A pesar de la omnipresencia de esta enfermedad, todavía no existe una forma clara de predecir el riesgo de que los pacientes la desarrollen antes de someterse a una cirugía. El nuevo estudio, publicado en línea el 31 de julio de 2017 en  Nature Medicine , revela un biomarcador viral que podría permitir a los médicos evaluar el riesgo de los pacientes de una forma aguda de la enfermedad conocida como EICH entérica, que afecta el sistema gastrointestinal.

El equipo utilizó una técnica conocida como secuenciación metagenómica de próxima generación (mNGS), que puede secuenciar de forma rápida y simultánea el material genético de todos los organismos presentes en cualquier muestra biológica, para catalogar los microbios en el tracto digestivo de los pacientes, monitoreando la evolución de la población bacteriana y viral a lo largo de todo el proceso. el proceso de trasplante.

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Aunque los análisis de mNGS de poblaciones bacterianas, llamadas microbiomas, han aparecido mucho en las noticias, menos estudios se han centrado en “viromas”, el término para poblaciones virales.

“Los viromes pueden desempeñar un papel importante en la salud y la enfermedad”, dijo Charles Chiu, MD, PhD, profesor asociado de medicina de laboratorio en la UCSF e investigador principal del estudio. “Nuestro objetivo era comprender qué impacto tiene el trasplante en el viroma intestinal”.

En el nuevo trabajo, los investigadores escanearon muestras de heces tomadas de 44 pacientes antes de recibir un trasplante y hasta seis semanas después, y secuenciaron todo el ADN y el ARN en las muestras para armar una lista de sus pasajeros microbianos.

Usando esta técnica, los investigadores identificaron una serie de virus que se encendieron en las entrañas de los pacientes que desarrollaron la enfermedad mortal. De particular interés fueron los miembros de la familia de los picobirnavirus (PBV): la presencia de estos virus antes del trasplante, incluso en poblaciones muy pequeñas, era una señal confiable de que un paciente probablemente desarrollaría la enfermedad después del trasplante.

“Hubiera esperado que los virus del herpes o los adenovirus fueran la causa más probable de infección”, dijo Chiu. “No habríamos detectado picobirnavirus si no fuera por el enfoque metagenómico”.

Los PBV son una familia de virus muy diversa, más diversa que el VIH, dijo Jérôme Le Goff, PhD, profesor asociado de la Universidad de París Diderot y autor principal del nuevo estudio. “Es muy difícil diseñar una sola prueba para detectar todos los virus simultáneamente”, dijo Le Goff. “Entonces, durante muchos años, los laboratorios no tenían los medios para buscar PBV”. De hecho, cada uno de los 18 pacientes que dieron positivo para PBV portaba una cepa diferente, una diversidad que dificulta la detección de PBV usando una simple prueba de laboratorio.

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El equipo también observó una “floración” no reportada previamente de otros virus residentes en pacientes que ocurrió de tres a cinco semanas después de haber recibido trasplantes. Curiosamente, la aparición de la GvHD pareció desencadenar el despertar tardío de estos virus encubiertos, poniendo fin a un antiguo debate sobre el huevo y la gallina: ¿qué viene primero, la infección viral o la GvHD? Los investigadores concluyen que gran parte del brote viral que vieron se debe a la reactivación de infecciones intestinales latentes después del trasplante.

Dada la utilidad potencial del PBV como biomarcador predictivo, Chiu y su equipo ahora esperan desarrollar una prueba basada en la metagenómica para evaluar a los pacientes antes del trasplante. “También vimos cambios en el microbioma, pero los del viroma fueron más pronunciados”, dijo Chiu. “Se cree que la pérdida de bacterias que colonizan el intestino predispone a los pacientes a la EICH; aquí mostramos que los cambios en el viroma también pueden desempeñar un papel en la aparición de esta enfermedad”.

Aunque el nuevo estudio implica fuertemente a los PBV en el inicio de la EICH, es demasiado pronto para saber si estos virus desencadenan la enfermedad y cómo lo hacen. El equipo ahora está inscribiendo a más pacientes adultos y pediátricos, tanto en París como en la UCSF, para ampliar sus análisis y descubrir el mecanismo por el cual el virus modula el riesgo de enfermedad. Una comprensión sistemática del papel del virus podría, en última instancia, informar si usar medicamentos antivirales o modificar la respuesta inmune del cuerpo sería la mejor estrategia para atenuar la enfermedad.

“Sería genial tener una herramienta que pueda usarse para evaluar el riesgo de GvHD en estos pacientes antes de que se sometan a un trasplante”, dijo Chiu, un paso que, según Le Goff, podría conducir a nuevas terapias. “Esperamos que en los próximos años encontremos una forma de prevenir la EICH asociada al virus”, dijo Le Goff.

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A Le Goff y Chiu se unieron los colegas de la UCSF Jerome Bouquet, PhD, becario postdoctoral; Samia N. Naccache, PhD, investigadora asociada; Scot Federman, bioinformático; Erik Samayoa, asociado de investigación clínica. Los investigadores del Hospital Saint-Louis de París fueron François Simon, MD, PhD, jefe de microbiología; Matthieu Resche-Rigon, MD, PhD, bioestadístico; Marie Robin, MD, PhD, hematóloga; Séverine Mercier-Delarue, técnica en microbiología; Clotilde Rousseau, PhD, PharmD; Prescillia Piron, especialista en salud pública; y Gérard Socié, MD, PhD. También se unió al estudio Nathalie Kapel, PU-PH, de GH Pitié-Salpêtrière Charles Foix.

El financiamiento para esta investigación provino de Abbott Laboratories, Inc., la Comisión Fulbright de Estados Unidos y Francia, la Fundación Frank Monahan y la Fundación Phillippe.

UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en ciencias biológicas y profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores escuelas de posgrado en odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, traslacionales y de población; y una empresa preeminente de investigación biomédica. También incluye UCSF Health, que comprende tres hospitales de primer nivel,  UCSF Medical Center  y UCSF Benioff Children’s Hospitals en  San Francisco  y  Oakland , y otros hospitales asociados y afiliados y proveedores de atención médica en toda el Área de la Bahía.

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