Vínculo entre defectos en la replicación del ADN y pérdida de heterocromatina

  • Los científicos revelan que una falla en el proceso que copia el ADN durante la división celular puede causar cambios epigenéticos que pueden heredarse hasta por cinco generaciones.
  • También identificaron la causa de estos cambios epigenéticos, que está relacionada con la pérdida de un mecanismo molecular encargado de silenciar genes.
  • Sus resultados, que se publicarán en Science Advances el 16 de agosto, cambiarán la forma en que pensamos sobre el impacto del estrés de replicación en el cáncer y durante el desarrollo embrionario, así como su herencia intergeneracional.

La división celular es clave para renovar las células de nuestros tejidos y órganos. Hay dos procesos particulares en los que la división celular es crucial: el desarrollo embrionario y la tumorigénesis. Una falla en el proceso que copia el ADN durante la división celular puede causar cambios genéticos, por lo que la replicación defectuosa del ADN es un sello bien conocido del cáncer y un impulsor de la inestabilidad genómica.

Ahora, científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) en colaboración con el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) y el Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud Germans Trias i Pujol (IGTP) han descubierto que la alteración de la replicación del ADN también puede provocar grandes cambios epigenéticos . Su estudio, que se realizó en gusanos (el organismo modelo  Caenorhabditis elegan s), sugiere que estas alteraciones epigenéticas en todo el genoma establecen nuevos estados de expresión génica que pueden heredarse hasta por cinco generaciones. Este es un ejemplo sorprendente de herencia transgeneracional de cambios epigenéticos, lo que significa que dos individuos pueden diferir en la expresión génica solo por el estrés experimentado por sus antepasados.

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Los investigadores, dirigidos por el profesor de investigación ICREA y líder de grupo en el CRG Ben Lehner, también identificaron el mecanismo que causa estos cambios epigenéticos. “Para el correcto funcionamiento de las células y en definitiva la salud del organismo, es importante mantener ciertos genes activos y otros silenciados. Dentro de las células, hay complejos de proteína de ADN llamados heterocromatina que evitan que los genes se activen cuando no deberían hacerlo. Inicialmente, notamos que un gen insertado artificialmente en el genoma del gusano y normalmente silenciado por heterocromatina se activaba en animales que portaban mutaciones en proteínas involucradas en la copia del ADN”, explica Tanya Vavouri, exalumna de CRG, actualmente líder de grupo en IJC e IGTP y coautora. de este estudio. “Descubrimos que esto fue causado por la pérdida de heterocromatina y que también se activaron otros genes silenciados por la heterocromatina. Inesperadamente, el gen se activó de manera inapropiada durante cinco generaciones en animales que no portaban la mutación en la replicación del ADN pero que tenían antepasados ​​que sí la tenían”, agrega.

“Nuestros resultados muestran que la replicación alterada del ADN no solo causa alteraciones genéticas, sino también cambios epigenéticos en todo el genoma que pueden heredarse de manera estable”, dice  Ben Lehner , autor principal del artículo. Una pregunta importante en epigenética es hasta qué punto los estados epigenéticos se transmiten entre generaciones. Lehner y sus colaboradores están abordando esta y otras preguntas desde muchos ángulos diferentes. Anteriormente informaron que algunos cambios en la expresión génica inducidos por la temperatura también pueden heredarse entre generaciones. “Esperamos que nuestro trabajo cambie la forma en que la gente piensa sobre el impacto del estrés de replicación durante la tumorigénesis y el desarrollo embrionario, así como sobre la herencia intergeneracional”, concluye.

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Referencias:

  • A. Klosin, K. Reis, C. Hidalgo-Carcedo, E. Casas, T. Vavouri, B. Lehner. “La replicación alterada del ADN desreprime la cromatina y genera una memoria epigenética heredada transgeneracional”. Avances de la ciencia. 3, e1701143 (2017). DOI:  10.1126/sciadv.1701143 .
  • A. Closin, E. Casas, C. Hidalgo-Carcedo, T. Vavouri, B. Lehner. “Transmisión transgeneracional de información ambiental en C. elegans”. Ciencias. 356(6335), 320–323 (2017). DOI:  10.1126/ciencia.aah6412

Información de financiación:

Este trabajo fue apoyado por la Comisión Europea a través de una subvención Consolidator (616434) del Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Economía y Competitividad de España (BFU2011-26206 y ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa’ SEV-2012-0208), la AXA Research Fund, Fundación Bettencourt Schueller, Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR), Programa Marco 7 proyecto 4DCellFate (277899), y Programa de Biología de Sistemas del Laboratorio Europeo de Biología Molecular – Centro de Regulación Genómica (CRG). Adam Klosin fue apoyado parcialmente por una beca de la Caixa. Eduard Casas y Tanya Vavouri fueron apoyados por el Ministerio de Economía y Competitividad de España (BFU2015-70581 e IEDI-2016-00787) y por un FI AGAUR Ph.D. beca a Eduard Casas.

Contacto con los medios:

Laia Cendrós , Media Relations, Centro for Genomic Regulation (CRG) – Tel.+34 93 316 02 37.

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