Una pista estructural para atacar el ‘talón de Aquiles’ de la malaria

LA JOLLA, Calif. – Investigadores del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) y la Iniciativa de Vacuna contra la Malaria (MVI) de PATH han arrojado luz sobre cómo el sistema inmunitario humano reconoce el parásito de la malaria a través de la investigación de anticuerpos generados a partir de la vacuna contra la malaria RTS,S: trabajo eso podría impulsar el desarrollo de una vacuna más potente contra el asesino global.

En un estudio publicado esta semana en la revista  Proceedings of the National Academy of Sciences , los investigadores brindan una visión a nivel atómico de cómo los anticuerpos humanos se unen a una importante proteína superficial de la malaria, la proteína circumsporozoite (CSP), para proteger contra el parásito de la malaria. . Estas nuevas estructuras podrían ayudar a los científicos a mejorar la eficacia y la duración de RTS,S, la vacuna contra la malaria más avanzada del mundo hasta la fecha, que ha demostrado una protección parcial contra la enfermedad en un ensayo clínico de fase 3 a gran escala.

La vacuna RTS,S fue el resultado de una larga colaboración entre PATH y GSK que comenzó en 2001 e involucró a instituciones de investigación en África y en todo el mundo. RTS,S es la primera y, hasta la fecha, la única vacuna que muestra un efecto protector contra la malaria entre los niños pequeños en los ensayos clínicos de Fase 3.

Los esfuerzos continúan para mejorar la eficacia de la vacuna y la duración de la protección contra la malaria, un importante problema de salud pública que infecta a millones de personas cada año. Se estima que 429.000 personas murieron a causa de la enfermedad transmitida por mosquitos en 2015 y 212 millones de personas se infectaron.

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Caracterización de un sitio clave de vulnerabilidad en el parásito de la malaria

En este estudio, los investigadores caracterizaron estructuralmente los anticuerpos contra la CSP producidos en respuesta a un ensayo de dosis fraccionada diferida (MAL071) de la vacuna RTS,S. Ian Wilson, D.Sc., Profesor Hansen de Biología Estructural en TSRI, dirigió el estudio. David Oyen, Ph.D., investigador asociado en el laboratorio de Wilson, es el primer autor. Los anticuerpos fueron descubiertos a partir de las vacunas protegidas por científicos de Atreca, una empresa de biotecnología que trabajó en la colaboración.

“Para diseñar una vacuna de próxima generación, primero debe conocer los detalles atómicos de la interacción de anticuerpos altamente protectores”, dijo Oyen. “Específicamente, necesita saber qué parte de los anticuerpos provocados reconoce qué parte del antígeno de la malaria”.

“Lo que han hecho Oyen y Wilson, junto con los demás colaboradores, es darnos una imagen muy detallada de cómo esos anticuerpos rechazan el parásito (de la malaria), y eso es muy importante”, dijo Rick King, Ph.D. ., director de investigación y desarrollo de MVI y coautor del estudio. “Esta información será muy útil mientras trabajamos para modificar la vacuna existente para que pueda ser más protectora”.

En su estudio, Wilson y sus colegas utilizaron cristalografía de rayos X y otras tecnologías de imagen sofisticadas para analizar cómo dos anticuerpos funcionales de individuos vacunados con RTS,S se unían al objetivo de la proteína CSP.

El profesor de TSRI Andrew Ward, Ph.D., coautor cuyo laboratorio proporcionó experiencia en microscopía electrónica, dijo que los investigadores crearon imágenes estructurales de la unión del anticuerpo para determinar el área precisa que persigue el sistema inmunitario.

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“Estábamos viendo a qué parte de la proteína (CSP) se dirige el anticuerpo”, dijo Ward. “Si podemos centrar la respuesta inmunitaria en el verdadero talón de Aquiles, los sitios de vulnerabilidad de la proteína CSP, esperamos obtener una respuesta vacunal más eficaz”.

Los investigadores profundizaron en cómo los anticuerpos reconocieron las repeticiones NANP inmunodominantes dentro de CSP, considerada el área más importante para provocar una respuesta inmune fuerte y la base para la vacuna RTS,S.

El equipo de investigación identificó la cantidad de repeticiones de NANP que interactuaron con los dos fragmentos de anticuerpos y estableció cómo los anticuerpos se unen a la región de repetición de NANP.

“Descubrimos que estos anticuerpos se unen a ciertos elementos de los péptidos repetidos de manera similar”, dijo Wilson, y señaló que esta información podría ser útil para diseñar una vacuna de próxima generación. “El objetivo es dirigir el sistema inmunitario hacia una región particular de la proteína de superficie del patógeno de la malaria para producir el tipo de anticuerpos que se sabe que son o tienen buenas posibilidades de ser protectores”.

Con este nuevo mapa estructural, los científicos tienen una mejor comprensión de dónde se debe estabilizar la vacuna para imitar mejor a la CSP y “enseñar” al sistema inmunitario a combatir la malaria.

Además de Wilson, Oyen, Ward y King, otros coautores del estudio, “Bases estructurales para el reconocimiento de anticuerpos de las repeticiones NANP en la proteína del circumsporozoíto de Plasmodium falciparum”, fueron Jonathan L. Torres de TSRI; Ulrike Wille-Reece y Christian Ockenhouse de la Iniciativa de Vacuna contra la Malaria de PATH; Daniel Emerling, Wayne Volkmuth de Atreca Inc.; Jacob Glanville de la Universidad de Stanford; Yevel Flores-Garcia, Fidel Zavala, Malaria Research Institute, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

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El estudio fue apoyado por la Iniciativa de Vacuna contra la Malaria de PATH bajo un acuerdo de colaboración con TSRI.

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