Una forma innovadora de administrar quimioterapia en las células de glioma se muestra prometedora

Es una historia de quimioterapia dirigida, cambios en el sistema inmunitario y la posibilidad de una supervivencia prolongada para las personas con gliomas.

Noriyuki Kasahara, MD, Ph.D., experto en terapia génica en Sylvester Comprehensive Cancer Center y profesor de biología y patología celular en Miller School of Medicine, y sus colegas desarrollaron una tecnología única para administrar quimioterapia exclusivamente a los tumores. Despliega vectores de replicación retroviral ( RRV ) que administran un gen activador de profármaco (“suicidio”) en el  ADN  de las células cancerosas. Cuando se exponen más tarde al profármaco, estas células cancerosas infectadas lo convierten en un fármaco de quimioterapia dentro de sus propias paredes celulares y se autodestruyen.

Los nuevos hallazgos de Kasahara se publicaron en Neuro-Oncology, la revista líder en el campo de la investigación de tumores cerebrales, y aparecieron en la portada de la edición de julio. Estos estudios proporcionan nuevos conocimientos sobre cómo   la terapia génica del activador de profármacos RRV activa el sistema inmunitario para combatir los tumores, y pueden ayudar a idear nuevas estrategias para combinar la terapia génica y la inmunoterapia. “Identificar las funciones de estos tipos de células en particular… ahora nos permite centrar nuestros esfuerzos en aumentar los mecanismos de acción inmunitarios contra los tumores”, dijo Kasahara.

Su primer objetivo clínico ha sido el glioma de alto grado recurrente, un tipo de cáncer cerebral que ha recaído después de volverse resistente a los tratamientos estándar. En ensayos anteriores, incluidos los estudios multicéntricos de fase I con 126 pacientes con glioma, “demostró ser muy eficaz para destruir los tumores localmente, pero sin efectos secundarios adversos, como los que causa la quimioterapia sistémica convencional en los tejidos normales en el resto del cuerpo”, dijo Kasahara. “En particular, no hay daños colaterales en el sistema inmunitario del paciente, por lo que las células inmunitarias pueden permanecer sanas y montar un ataque secundario contra el tumor”.

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Se observaron síntomas de la enfermedad y función neurológica mejorados, respuestas tumorales radiográficas beneficiosas y una mayor supervivencia en comparación con los puntos de referencia históricos. “Algunos de estos pacientes mostraron respuestas radiográficas que se hicieron evidentes muchos meses después del tratamiento inicial con el virus, mientras continuaban tomando solo el profármaco en forma de píldora oral”, dijo Kasahara.

El beneficio terapéutico de la terapia génica con activador de profármacos también puede ser duradero. “En algunos de nuestros pacientes de ensayos clínicos, hemos visto respuestas en etapas tardías que se informó que ocurrieron mucho más allá del tiempo de supervivencia promedio histórico de siete meses, y estos pacientes todavía están vivos en el momento del seguimiento más reciente, en algunos casos casi cuatro años después”.

Información sobre las alteraciones inmunitarias

Alentado por estas respuestas en etapa tardía en pacientes de ensayos clínicos, Kasahara está llevando la investigación un paso más allá, ahora volviendo de la cabecera al banco, utilizando modelos preclínicos de glioma para profundizar en los mecanismos inmunitarios desencadenados por este tratamiento. “Hicimos la hipótesis de que nuestra  terapia génica de activador de profármacos mediada por RRV podría estar activando de alguna manera las respuestas inmunitarias antitumorales”.

“En nuestro modelo preclínico de glioma, como un ‘efecto espectador’ del gen activador del profármaco que hace que las células cancerosas infectadas generen localmente su propio fármaco de quimioterapia, encontramos que las células inmunosupresoras adyacentes también fueron eliminadas”, dijo Kasahara. “Esto revirtió la inmunosupresión local dentro del entorno del tumor y permitió que las células inmunitarias entrantes, como las células T, montaran un ataque más efectivo y rechazaran el tumor. Las células T ‘auxiliares’ resultaron desempeñar un papel fundamental en el rechazo inmunitario de las células de glioma”.

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Avances Primeros en su Tipo

“Incluso dentro del campo de la viroterapia, nuestra estrategia es única al aprovechar la capacidad del  RRV  para propagarse selectivamente dentro de los tumores sin la destrucción inmediata de las células infectadas, lo que permite que el virus pase desapercibido para el sistema inmunitario, mientras integra permanentemente su gen activador de profármacos en el  ADN  de las células cancerosas”, dijo Kasahara. “Esto permite la persistencia a largo plazo del virus y su gen activador del profármaco dentro del tumor, y el gatillo puede activarse en cualquier momento, en todas las células cancerosas infectadas simultáneamente, mediante la administración del profármaco al paciente”.

Aunque los avances recientes en inmunoterapia han generado mucho entusiasmo en el tratamiento del cáncer, la inmunoterapia tiende a funcionar mejor en tumores con más mutaciones genéticas, conocidos como “tumores calientes”. Estas alteraciones genéticas crean proteínas mutadas que se convierten en dianas para el sistema inmunitario. Por el contrario, la eficacia de la inmunoterapia tiende a ser menor en los “tumores fríos” con menos mutaciones. “Entonces, un gran esfuerzo en el campo es cómo hacer que los tumores fríos se vuelvan calientes”, dijo Kasahara. Esta podría ser otra ventaja potencial de la  terapia génica del activador del profármaco RRV  : que esta quimioterapia altamente dirigida y generada localmente convierte los tumores fríos en tumores calientes, que serán más sensibles a la inmunoterapia.

Avanzando

Kasahara y su equipo han completado la inscripción y están esperando los resultados de un ensayo clínico internacional de fase  IIB /III de Toca 511, su RRV clínico   para la terapia génica con activador de profármacos en pacientes con glioma de alto grado recurrente. Este ensayo completó la inscripción en más de 60 sitios en los EE. UU., Canadá, Israel y Corea, y comparará este innovador enfoque de terapia génica con la quimioterapia estándar.

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