Un par de descubrimientos iluminan nuevos caminos para los tratamientos contra la gripe y el ántrax

Los experimentos proporcionan detalles de los mecanismos subyacentes a los virus y las infecciones.

Dos estudios recientes dirigidos por biólogos de la Universidad de California en San Diego han sentado las bases de investigación para nuevas vías para tratar el envenenamiento por influenza y ántrax.

Publicados con un mes de diferencia en  PLOS Pathogens , los estudios del laboratorio del profesor Ethan Bier utilizaron una serie de experimentos para identificar vías y mecanismos clave previamente desconocidos o pasados ​​por alto en las defensas del cuerpo.

El  primer estudio  usó moscas de la fruta como un  sistema de prueba in vivo  para revelar nueva evidencia sobre la función de una proteína clave de la influenza llamada NS1, que ha evolucionado para apuntar a vías moleculares en el huésped. La investigación dirigida por Margery Smelkinson descubrió que NS1 modula la actividad de una cascada de señalización conocida como vía Hedgehog (llamada así porque las larvas de mosca de la fruta que carecen del gen Hedgehog emergen sin pelo y se asemejan a diminutos erizos).

“Los experimentos de Margery demostraron que la proteína NS1 puede alterar la expresión de los genes diana de Hedgehog por sí sola, sin otras proteínas virales”, dijo Bier, profesor y recién nombrado titular de la cátedra Tata Chancellor’s Endowed en Cell and Developmental Biology. “Las implicaciones clínicas de este trabajo son que podríamos usar medicamentos existentes que alteran la señalización de Hedgehog para tratar la infección por influenza”, dijo Bier.

“Es notable que un defecto causado por la proteína NS1 de la influenza en  Drosophila  condujo al descubrimiento de un nuevo papel para la proteína NS1 en la patogénesis inducida por el virus de la influenza”, dijo el coautor del estudio, Robert Krug, de la Universidad de Texas en Austin. “Margery y Ethan nunca se dieron por vencidos y eventualmente superaron el escepticismo expresado por otros científicos”.

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Los investigadores de UC San Diego establecieron colaboraciones para lograr sus hallazgos, entre ellas: Krug en la Universidad de Texas en Austin, quien generó el mutante del virus de la influenza que codifica la proteína mutante NS1; y John Teijaro y Michael Oldstone en el Instituto de Investigación Scripps, quienes llevaron a cabo estudios de patogénesis en mamíferos con el virus de la influenza mutante y de tipo salvaje.

“Otro hallazgo importante de este estudio es que descubrimos una forma mutante de NS1 que aceleró la letalidad en ratones infectados con gripe, lo que se vinculó con una activación más fuerte de la señalización de Hedgehog”, dijo Smelkinson. “Esto sugiere que la reducción de la señalización de Hedgehog durante el curso de la infección puede reducir la gravedad de los síntomas. Algunos agentes reductores de la señalización de Hedgehog se encuentran actualmente en el mercado para tratar tipos específicos de cáncer, mientras que otros se encuentran en ensayos clínicos. Sería interesante ver si alguno de estos medicamentos también sería eficaz para tratar la gripe”.

El  segundo estudio (portada de la  última edición  de  PLOS Pathogens)  describe nuevos hallazgos de Annabel Guichard y sus colegas que podrían abrir la puerta a una intervención muy necesaria para tratar la infección por ántrax en etapa tardía.

Los envenenamientos por ántrax, así como las infecciones por cólera, funcionan en parte al alterar los mecanismos normales de transporte de las proteínas. Los investigadores analizaron los procesos por los cuales las proteínas que normalmente unen a las células son bloqueadas por una toxina de ántrax llamada factor de edema (EF). Este mecanismo detiene la entrega del “pegamento” para las láminas celulares clave (vasos sanguíneos para el ántrax y revestimiento intestinal para el cólera), lo que da como resultado un shock inducido por la pérdida de sangre (ántrax) y diarrea aguda (cólera).

Glándulas salivales de Drosophila que expresan una forma activada de Rab11, una proteína crítica para transportar moléculas de adhesión a las uniones célula-célula. EF, una toxina de ántrax, evita que Rab11 alcance su destino normal, lo que provoca el debilitamiento de las uniones.

“Este estudio comenzó con experimentos en moscas de la fruta, lo que nos ayudó a identificar nuevas vías moleculares afectadas por estas toxinas”, dijo Guichard. “Es sorprendente ver cuántos procesos patológicos se conservan desde los insectos hasta los humanos”.

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Guichard y sus colegas identificaron además varios inhibidores moleculares críticos para mediar estos efectos y los probaron en ratones con resultados positivos.

“En principio, uno podría salvar a las personas que sufren infecciones cutáneas de ántrax en etapa tardía y tal vez tratar una variedad de otras enfermedades similares”, dijo Bier. “Estos dos estudios resaltan el valor de utilizar un enfoque integrado de múltiples sistemas, que incluye moscas de la fruta, ratones y células humanas, para descubrir los mecanismos subyacentes a los procesos de enfermedades”.

Los coautores del artículo sobre la influenza incluyeron a Meghana Malur, Maria Loureiro, Prashant Jain, Sundar Ganesan y Elina Zúñiga. El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (subvenciones F32AI078672, AI070654, AI011772, AI74564, AI007354, AI081923 y AI081923) y la American Heart Association (beca 11POST7430106).

Los coautores del artículo sobre el ántrax incluyeron a Prashant Jain, Mahtab Moayeri, Ruth Schwartz, Stephen Chin, Lin Zhu, Beatriz Cruz-Moreno, Janet Liu, Bernice Aguilar, Andrew Hollands, Stephen Leppla y Victor Nizet. La investigación fue apoyada por los NIH (subvenciones R56 AI070654 R01 AI110713; el Programa Intramural de los NIH, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (subvención 1 ZIA AI001032-08).

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