Un nuevo paradigma para el tratamiento de los cánceres impulsados ​​por factores de transcripción

Los investigadores describen cómo la asociación del factor de transcripción EWS/FLI con microsatélites GGAA impulsa el sarcoma de Ewing.

Columbus, OH – E n la edición actual de  Proceedings of the National Academy of Sciences , los investigadores del Nationwide Children’s Hospital describen un nuevo paradigma para tratar los cánceres provocados por factores de transcripción. El estudio se centra en el sarcoma de Ewing y cómo el factor de transcripción EWS/FLI impulsa la malignidad, y sugiere formas de interrumpir el proceso.

Los factores de transcripción están involucrados en el proceso de transcripción del ADN en ARN, que luego se traduce en proteínas. El factor de transcripción EWS/FLI se compone de dos dominios, EWS y FLI. El componente FLI tiene una estructura bien definida con una superficie que encaja perfectamente en un surco en el ADN. FLI se une a los microsatélites GGAA responsables de la regulación de muchos genes necesarios para el desarrollo del sarcoma de Ewing, como el  gen NR0B1  .

La presencia y ubicación de los microsatélites GGAA son esenciales para el desarrollo del sarcoma de Ewing. Si los microsatélites no están en el lugar correcto en el genoma y no tienen la secuencia y la longitud correctas, es probable que no sea posible contraer este tipo particular de cáncer.

“Este conocimiento ayuda a explicar algunas de las preguntas sobre la susceptibilidad al sarcoma de Ewing”, dice Stephen Lessnick, MD, PhD, director del Centro de Cáncer Infantil y Enfermedades de la Sangre en el Instituto de Investigación de Nationwide Children’s y autor principal del estudio. “Por ejemplo, el sarcoma de Ewing es 10 veces más frecuente en personas de ascendencia europea que en personas de ascendencia africana. Además, los humanos son la única especie que puede contraer sarcoma de Ewing. Creemos que estos patrones están directamente relacionados con la ubicación y la longitud de los microsatélites. Parece haber una longitud de microsatélite de ‘punto dulce’ donde EWS/FLI es más eficaz para regular la expresión génica”.

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La subunidad FLI se une a los microsatélites GGAA y se pensó que la porción EWS regula la expresión génica. Sin embargo, el equipo de Lessnick descubrió que EWS también funciona con la porción FLI para ayudarlo a unir microsatélites GGAA de longitud de “punto dulce”. Pero, ¿cómo hace esto EWS? Según el Dr. Lessnick, este es un rompecabezas que el equipo está trabajando para resolver. Una de las piezas del rompecabezas es que EWS carece de una estructura rígida. De hecho, el Dr. Lessnick dice que su estructura es más parecida a una hebra de espagueti.

Las terapias tradicionales contra el cáncer se basan en la construcción de la llave y la cerradura. Las enzimas tienen bolsillos que pueden llenarse con un fármaco para bloquear su función. Las células tienen receptores que pueden bloquearse con un fármaco. Con el EWS, no hay una estructura rígida y, por lo tanto, no hay un “bloqueo” aparente para que la “llave” apunte.

“La teoría es que el componente EWS está interactuando y comunicándose con FLI, ayudándolo a unirse al ADN y, al mismo tiempo, interactúa con otras proteínas celulares para activar la expresión génica que causa el sarcoma de Ewing”, dice el Dr. Lessnick, quien es también profesor de Pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio. “La parte del EWS puede estar uniéndose de alguna manera o segregando los componentes celulares para crear vecindarios; se necesita más trabajo para determinar el mecanismo”.

Descubrir cómo EWS interactúa con otras partes de EWS y con FLI podría resultar en una revolución clínica para los cánceres impulsados ​​por factores de transcripción. “Si puede interrumpir la función del componente EWS, puede detener el cáncer en seco. Se evitaría un nuevo cáncer y el cáncer existente moriría”, dice el Dr. Lessnick. “Otro objetivo sería bloquear la unión de FLI a los microsatélites. Sin esta unión, el sarcoma de Ewing no puede manifestarse”.

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Todavía se necesita más investigación para llevar las aplicaciones de este descubrimiento a la clínica, pero las implicaciones de comprender las interacciones entre los factores de transcripción y los microsatélites se extienden más allá del sarcoma de Ewing. “Otros cánceres impulsados ​​por factores de transcripción, e incluso potencialmente la enfermedad de Alzheimer, pueden tener nuevos tratamientos a medida que continuamos aprendiendo más sobre estos procesos”, dice el Dr. Lessnick. “A medida que crece nuestra comprensión, es emocionante considerar el futuro de esta área de investigación”.

Referencia:

Johnson KM, Mahler NR, Saund RS, Theisen ER, Taslim C, Callender NW, Crow JC, Miller KR, Lessnick SL. Rol del dominio EWS de EWS/FLI en la unión de microsatélites GGAA necesarios para el crecimiento independiente del anclaje del sarcoma de Ewing. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. 12 de septiembre de 2017; 114 (37): 9870-9875.

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