Un mutante inactivo de la quinasa Braf induce adenocarcinoma de pulmón

Los mutantes de Braf inactivos de cinasa pueden iniciar el desarrollo de adenocarcinoma de pulmón en ratones 

La coexpresión de Kras activado mejora el inicio y la progresión del tumor, y se requiere Braf de tipo salvaje para mantener la tumorigénesis

Aún se desconoce el evento oncogénico iniciador en casi la mitad de los adenocarcinomas de pulmón humanos, un hecho que complica el desarrollo de terapias dirigidas selectivas. Sin embargo, estos tumores albergan una serie de alteraciones sin una función oncogénica obvia, incluidas las mutaciones que inactivan BRAF. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han demostrado que la expresión de una isoforma endógena inactiva de la cinasa Braf (D631A) en ratones (correspondiente a la mutación BRAF(D594A) humana) desencadena un adenocarcinoma de pulmón  in vivo , lo que indica que BRAF- las mutaciones inactivantes son eventos iniciadores en la oncogénesis pulmonar. El artículo, publicado en  Nature, indica que la intensidad de la señal de la vía MAPK es un determinante crítico no solo en el desarrollo del tumor, sino también en la determinación de la naturaleza de la célula que inicia el cáncer y, en última instancia, el fenotipo del tumor resultante.

La cascada de señalización RAS-MAPK sirve como un nodo central en la transducción de señales desde los receptores de membrana hasta el núcleo. Esta vía se activa de manera aberrante en una fracción sustancial de los cánceres humanos . También hay abundante evidencia de que la señalización elevada de RAS-MAPK produce toxicidad celular que puede servir como una barrera natural para la progresión del cáncer en las primeras etapas de la tumorigénesis. Estos hallazgos sugieren que se requieren umbrales definidos de actividad RAS-MAPK para la homeostasis, así como para la transformación maligna, pero falta evidencia genética convincente.

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El análisis mutacional de diferentes cánceres humanos ha descubierto recientemente que entre los BRAF, un componente de la vía de la quinasa RAS-MAP, los puntos calientes en el adenocarcinoma de pulmón, aquellos que resultan en mutaciones inactivantes predominan sobre la sustitución activadora V600E, la principal forma oncogénica en otros tumores como como melanoma. Sin embargo, la contribución de los mutantes BRAF inactivos a la progresión del cáncer de pulmón no está clara.

Utilizando bases de datos públicas, los investigadores han identificado mutaciones inactivantes de BRAF en un subconjunto de tumores de pulmón humanos impulsados ​​por KRAS. Posteriormente, utilizando modelos de ratón, los investigadores han replicado estas observaciones que muestran que  la coexpresión de Kras oncogénico y Braf inactivo aumenta notablemente la aparición de adenocarcinoma de pulmón . Además, esta combinación acelera la progresión tumoral cuando la mutación inactivante de Braf se induce genéticamente en tumores avanzados. Sorprendentemente, en este mismo estudio se ha demostrado que, individualmente,  las mutaciones inactivantes de Braf también son eventos oncogénicos que inducen la aparición de adenocarcinoma de pulmón .

El documento proporciona la primera evidencia genética que demuestra que una mutación de Braf que inactiva la quinasa induce el desarrollo de adenocarcinoma de pulmón. Además, los resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma de pulmón con BRAF hipoactivo podrían beneficiarse de terapias basadas en inhibidores selectivos de CRAF.

Este trabajo ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC-AG/250297-RAS AHEAD), Programa Marco de la UE (HEALTH-F2-2010-259770/LUNGTARGET y HEALTH-2010-260791/EUROCANPLATFORM), el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2011-30173 y SAF2014-59864-R), AXA Research Fund, National Institutes of Health (P01 CA129243; R35 CA210085); la Commonwealth Foundation for Cancer Research, el Center for Experimental Therapeutics at Memorial Sloan Kettering Cancer Center y Stand Up To Cancer – American Cancer Society Lung Cancer Dream Team Translational Research Grant (SU2C-AACR-DT17-15), el Ministerio de Educación de España y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

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Artículo de referencia:

A Braf kinase-inactive mutant induces lung adenocarcinoma. Patricia Nieto, Chiara Ambrogio, Laura Esteban-Burgos, Gonzalo Gómez-López, María Teresa Blasco, Zhan Yao, Richard Marais, Neal Rosen, Roberto Chiarle, David G. Pisano, Mariano Barbacid & David Santamaría. (Nature 2017). DOI: 10.1038/nature23297

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