Un estudio revela que el beneficio clínico de la reducción del colesterol LDL depende de cómo se reduzca

Barcelona, ​​España:  El beneficio de reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) depende de cómo se reduzca, según los resultados de última hora de un ensayo genético aleatorizado natural presentado hoy en una Hot Line – Sesión LBCT en el Congreso ESC (1) y publicado en JAMA.

“Nuestro estudio sugiere que el efecto causal de las LDL sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) está determinado por la concentración circulante de partículas de LDL, medida por la apolipoproteína-B (apoB), en lugar del colesterol total transportado por esas partículas, como medido por el colesterol LDL”, dijo el investigador principal del estudio, el profesor Brian A Ference, profesor visitante Benjamin Meaker de la Universidad de Bristol, Reino Unido, y director del Centro de Investigación Genómica Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, Detroit, EE. UU.

“Por lo tanto, el beneficio clínico de las terapias para reducir el colesterol LDL puede depender de la reducción correspondiente de las partículas apoB, que a su vez dependen de cómo se reduzca el colesterol LDL”, continuó.

En el ensayo ACCELERATE, el tratamiento con el inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) evacetrapib redujo el colesterol LDL en un 39 % (0,75 mmol/L), pero no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares importantes. (2) Los resultados llevaron a algunas personas a cuestionar el efecto causal del colesterol LDL sobre el riesgo de desarrollar CVD y sugirieron que el beneficio clínico de reducir el colesterol LDL puede depender de cómo se reduzca.

El estudio actual buscaba determinar si la reducción del colesterol LDL al inhibir la CETP tenía el mismo efecto sobre el riesgo de ECV que otras terapias para reducir el colesterol LDL y, por lo tanto, determinar si el beneficio clínico de reducir el colesterol LDL depende de cómo se reduce el colesterol LDL.

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El estudio incluyó un total de 358 205 participantes de 77 estudios. Los investigadores utilizaron variantes genéticas heredadas que imitan el efecto de los inhibidores de la CETP y las estatinas, respectivamente, para aleatorizar naturalmente a los participantes en cuatro grupos: inhibición de la CETP (que imita el efecto de un inhibidor de la CETP), inhibición de la reducción de la HMG-CoA (que imita el efecto de una estatina ), ambos (imitando el efecto del inhibidor de la PTEC combinado y la terapia con estatinas) o ninguno (grupo placebo) utilizando un diseño de estudio de aleatorización mendeliana factorial 2×2.

El resultado primario fueron los eventos cardiovasculares mayores (definidos como la primera aparición de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no fatal, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular no fatal). Los participantes del estudio experimentaron un total de 76 061 eventos cardiovasculares.

Los investigadores encontraron que las variantes genéticas que imitan el efecto de los inhibidores de la CETP se asociaron con un colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) más alto, un colesterol LDL más bajo, una apoB más baja y un riesgo correspondientemente más bajo de ECV que era proporcional a la reducción del colesterol LDL. De hecho, las variantes genéticas que imitan el efecto de los inhibidores de la CETP tuvieron un efecto muy similar en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares que las variantes genéticas que imitan el efecto de las estatinas, la ezetimiba y los inhibidores de PCSK9 cuando se mide por unidad de reducción en el colesterol LDL.

Sin embargo, los ensayos de inhibidores de la CETP han evaluado su efecto sobre un fondo de estatinas, por lo que los investigadores también examinaron el efecto combinado de variantes genéticas que imitan el efecto de los inhibidores de la CETP y las estatinas. La exposición combinada se asoció con la misma disminución en el colesterol LDL pero el cambio en apoB se atenuó significativamente. El riesgo de eventos cardiovasculares fue proporcional al cambio en apoB pero menor al esperado por unidad de cambio en el colesterol LDL. Esto sugiere que el efecto causal de la reducción del colesterol LDL está determinado por la reducción de la apoB, no del colesterol LDL.

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Los hallazgos se validaron en un estudio de asociación de todo el genoma que encontró que otras variantes con efectos discordantes sobre el colesterol LDL y la apoB también se asociaron con un menor riesgo de ECV que fue proporcional al cambio en la apoB pero menor de lo esperado por unidad de cambio en LDL colesterol.

El profesor Ference dijo: “Estos resultados pueden ayudar a explicar el fracaso de algunos inhibidores de la CETP para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares a pesar de reducir considerablemente el colesterol LDL. Agregar un inhibidor de la CETP a una estatina reduce el colesterol LDL de manera desproporcionada con respecto a la apoB. Debido a que el beneficio clínico está determinado por la reducción de apoB, en lugar del colesterol LDL, la terapia combinada con un inhibidor de la PTEC y una estatina reduce el riesgo de eventos cardiovasculares proporcionalmente a la reducción atenuada de apoB. Esto puede ser significativamente menor de lo esperado para el cambio observado en el colesterol LDL, según el grado de discordancia entre las reducciones en la apoB y el colesterol LDL”. (3)

TERMINA

Notas Para El Editor

Fuentes de financiación:  Ninguna.

Divulgaciones:  el Dr. Ference informa haber recibido subvenciones para investigación de Merck, Amgen, Novartis y Esperion Therapeutics; y honorarios de consultoría de Merck, Amgen, Esperion, Ionis, Sanofi, Regeneron y KrKa Pharmaceuticals.

Referencias y notas:
(1) El estudio “Un ensayo aleatorizado natural que compara el efecto de las variantes genéticas que imitan a los inhibidores de la CETP y las estatinas sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular” se presentará durante:
• La conferencia de prensa Hot Line: Late Breaking Clinical Trials 3 el lunes 28 de agosto de 08:00 a 09:00.
• La sesión  Hot Line: Late Breaking Clinical Trials 3  el lunes 28 de agosto de 14:00 a 15:30 en Barcelona – Auditorio Principal.
(2) Lincoff AM, et al. Evacetrapib y resultados cardiovasculares en enfermedades vasculares de alto riesgo. N Engl J Med. 2017;376:1933–1942.
(3) Las terapias que reducen el colesterol LDL mediante la reducción de la concentración de partículas LDL, como las estatinas, la ezetimiba y los inhibidores de PCSK9, deberían reducir el riesgo de ECV proporcionalmente al cambio absoluto en el colesterol LDL o la apoB, porque estos cambios son concordantes. Por el contrario, las terapias que reducen el colesterol LDL sin reducir proporcionalmente las partículas de LDL, por ejemplo alterando el contenido de lípidos de las partículas de LDL como ocurre cuando se agrega un inhibidor de la PTEC a una estatina, deberían reducir el riesgo de ECV proporcionalmente al cambio absoluto en apoB. la reducción del riesgo puede ser menor que la esperada por unidad de cambio en el colesterol LDL porque los cambios en el colesterol LDL y la apoB serán discordantes.

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