Un equipo internacional de investigadores ha descubierto la causa de una rara enfermedad ocular que afecta a la mácula y conduce a la pérdida de la visión central, llamada telangiectasia macular tipo 2 (MacTel). Usando datos genéticos y metabólicos de pacientes con MacTel, los investigadores encontraron que la enfermedad es impulsada por niveles reducidos del aminoácido serina y la acumulación de lípidos tóxicos llamados desoxiesfingolípidos.
El equipo, codirigido por el Instituto de Investigación Médica Lowy, la Universidad de California en San Diego, el Instituto de Investigación Scripps y la Universidad de Utah, publicó sus hallazgos el 11 de septiembre en el New England Journal of Medicine .
“A través de un esfuerzo de colaboración interdisciplinario, mostramos cómo una combinación de genética, metabolismo y bioquímica impulsa una enfermedad como MacTel”, dijo el coautor principal Christian Metallo, profesor de bioingeniería de UC San Diego cuyo laboratorio explora cómo el metabolismo contribuye a la enfermedad. “En este caso, no había un solo gen que impulsara la enfermedad, lo que lo convirtió en un rompecabezas extraordinariamente complejo y genial para ayudar a armar”.
MacTel es una enfermedad ocular debilitante que afecta a unos dos millones de personas en todo el mundo, la mayoría de las cuales tienen al menos 50 años. Es una enfermedad de la mácula, la zona central de la retina, y hace que los afectados experimenten un deterioro gradual de la visión central, interfiriendo en tareas como leer y conducir. Actualmente no hay tratamientos disponibles para los pacientes.
En trabajos anteriores, los investigadores descubrieron mutaciones genéticas relacionadas con el metabolismo de la serina en algunos pacientes con MacTel, que generalmente tenían niveles más bajos de serina en la sangre en comparación con los pacientes no afectados. Sin embargo, aún no estaba claro cómo los niveles bajos de serina en sangre provocan la enfermedad.
Para responder a esta pregunta, los investigadores analizaron detalladamente el metabolismo de la serina. Descubrieron que los niveles bajos de serina en pacientes con MacTel conducen a la producción de moléculas grasas tóxicas llamadas desoxiesfingolípidos que dañan el ojo.
Todo esto tiene que ver con una reacción bioquímica particular involucrada en el metabolismo de la serina. La enzima serina palmitoil-transferasa generalmente usa serina para producir moléculas grasas llamadas esfingolípidos, que son esenciales para la función celular. Pero si los niveles de serina son bajos, la enzima puede actuar “promiscuamente” y usar un aminoácido diferente como la alanina, lo que resulta en la producción de desoxiesfingolípidos tóxicos.
“Una contribución clave de este estudio es la fuerte correlación entre los aminoácidos y la diversidad de lípidos en la sangre. Esto explica cómo los cambios en el metabolismo de la serina (o alanina) podrían afectar la producción de lípidos tóxicos que causan enfermedades”, dijo Metallo.
Otra pista que condujo a este descubrimiento provino de una familia en la red de pacientes del Lowy Medical Research Institute. Dos miembros de esta familia están afectados tanto por MacTel como por otra enfermedad rara causada por la producción de desoxiesfingolípidos, llamada neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1). Para ver si había una conexión, los investigadores de LMRI realizaron exámenes oculares completos en un grupo de 13 pacientes con HSAN1. Descubrieron que la mayoría también tenía MacTel.
“Tuvimos el presentimiento de que los desoxiesfingolípidos podrían ser importantes para MacTel, pero conocer a los pacientes con HSAN1 realmente nos animó a profundizar más y establecer el vínculo entre estas dos enfermedades”, dijo la coautora Martina Wallace, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Metallo. .
En ratones, los investigadores también encontraron que los niveles bajos de serina se correlacionan con niveles altos de desoxiesfingolípidos, lo que resulta en una reducción de la función de los nervios periféricos y retinales.
“Sorprendentemente, cuando redujimos artificialmente los niveles de serina en ratones al alimentarlos con dietas modificadas, pudimos inducir defectos en la retina y neuropatía periférica en los animales que recuerdan los fenotipos observados en estos pacientes”, dijo Metallo.
Para examinar más a fondo cómo los desoxiesfingolípidos afectan los tejidos de la retina humana, los investigadores crearon organoides retinales a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos y luego las expusieron a desoxiesfingolípidos. Descubrieron que los niveles altos causaban la muerte de las células fotorreceptoras en los organoides de la retina.
También descubrieron que el tratamiento de los organoides de la retina con un medicamento para el colesterol alto, llamado fenofibrato, protegía contra la muerte de las células fotorreceptoras al promover la descomposición de los desoxiesfingolípidos.
Los próximos pasos en la investigación son examinar qué tan extendidos están los desoxiesfingolípidos en la enfermedad macular y caracterizar las vías que conducen a niveles elevados de desoxiesfingolípidos en MacTel. Los estudios en curso en el laboratorio de Metallo están explorando cómo el metabolismo de la serina influye en el crecimiento del cáncer, así como también cómo la dieta y la genética afectan el metabolismo de los lípidos para impulsar la neuropatía.
Título del artículo: “Metabolismo de serina y lípidos en la enfermedad macular y la neuropatía periférica”. Los coautores incluyen a Michal K. Handzlik, Michelle Baldini y Mehmet G. Badur de UC San Diego; Marin L. Gantner*, Kevin Eade*, Regis Fallon, Jennifer Trombley, Sarah Harkins-Perry, Sarah Giles, Lea Scheppke, Michael I. Dorrell y Martin Friedlander del Lowy Medical Research Institute; Lydia Sauer, Barbara J. Hart y Paul Bernstein de la Universidad de Utah; Catherine Egan del Hospital Oftalmológico Moorfields; Yoichiro Ideguchi y Maki Kitano del Instituto de Investigación Scripps; Rando Allikmets, Carolyn Cai y Takayumi Nagasaki de la Universidad de Columbia; Roberto Bonelli y Melanie Bahlo del Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall; Mali Okada del Royal Victorian Eye and Ear Hospital; Tjebo FC. Heeren, Sasha M. Woods y Marcus Fruttiger del Instituto de Oftalmología del University College London; Mark Gillies de la Universidad de Sydney; Robyn Guymer del Centro de Investigación Ocular de la Universidad de Melbourne; y Florian Eichler del Hospital General de Massachusetts.
*Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo
Este trabajo fue apoyado por el Instituto de Investigación Médica Lowy, la Fundación Nacional de Ciencias (Premio CAREER #1454425), los Institutos Nacionales de Salud (subvención NCI R01CA188652), el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, el Instituto Nacional del Ojo y la Universidad del Programa de Becas de Investigación de Melbourne.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.