Con el nuevo método, los cirujanos extirparían el tumor y luego implantarían micropartículas que atacarían las células cancerosas restantes.
Ana Trafton | Oficina de noticias del MIT
El glioma, un tipo de cáncer cerebral, normalmente se trata extirpando la mayor cantidad posible del tumor, seguido de radiación o quimioterapia. Con este tratamiento, los pacientes sobreviven un promedio de unos 10 años, pero los tumores inevitablemente vuelven a crecer.
Un equipo de investigadores del MIT, el Hospital Brigham and Women’s y el Hospital General de Massachusetts espera extender la vida útil de los pacientes administrando directamente al cerebro un fármaco que se dirige a una mutación que se encuentra en el 20 al 25 por ciento de todos los gliomas. (Esta mutación generalmente se observa en gliomas que afectan a adultos menores de 45 años). Los investigadores han ideado una forma de detectar rápidamente la mutación durante una cirugía cerebral y, si la mutación está presente, pueden implantar micropartículas que liberan gradualmente el fármaco. durante varios días o semanas.
“Para brindar una terapia realmente efectiva, necesitamos diagnosticar muy rápidamente e, idealmente, tener un diagnóstico de mutación que pueda ayudar a guiar el tratamiento específico del genotipo”, dice Giovanni Traverso, profesor asistente en el Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, una investigación afiliada. en el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT, y uno de los autores principales del artículo.
Los investigadores también están trabajando en formas de identificar y atacar otras mutaciones que se encuentran en los gliomas y otros tipos de tumores cerebrales.
“Este paradigma nos permite modificar nuestra estrategia actual de resección intraoperatoria mediante la aplicación de terapias moleculares que se dirigen a las células tumorales residuales en función de sus vulnerabilidades específicas”, dice Ganesh Shankar, quien actualmente está completando una beca de investigación en cirugía de columna en la Clínica Cleveland antes de regresar como neurocirujano a la Hospital General de Massachusetts, donde realizó este estudio.
Shankar y el postdoctorado del Instituto Koch, Ameya Kirtane, son los autores principales del artículo, que aparece en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias la semana del 6 de agosto. Daniel Cahill, neurocirujano del MGH y profesor asociado de la Escuela de Medicina de Harvard, es un autor principal del artículo, y Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch en el MIT, también es autor.
Apuntando a tumores
Los tumores a los que se dirigieron los investigadores en este estudio, históricamente conocidos como gliomas de bajo grado, generalmente ocurren en pacientes de entre 20 y 40 años. Durante la cirugía, los médicos intentan extirpar la mayor cantidad posible de tumor, pero no pueden. ser demasiado agresivo si los tumores invaden las áreas del cerebro responsables de funciones clave como el habla o el movimiento. El equipo de investigación quería encontrar una forma de tratar localmente esas células cancerosas con un fármaco dirigido que pudiera retrasar la regeneración del tumor.
Para lograrlo, los investigadores decidieron apuntar a una mutación llamada IDH1/2. Las células cancerosas con esta mutación cierran una vía metabólica que las células normalmente usan para crear una molécula llamada NAD, lo que las hace altamente dependientes de una vía alternativa que requiere una enzima llamada NAMPT. Los investigadores han estado trabajando para desarrollar inhibidores de NAMPT para tratar el cáncer.
Hasta ahora, estos medicamentos no se han usado para el glioma, en parte debido a la dificultad de atravesar la barrera hematoencefálica, que separa el cerebro de la sangre circulante y evita que las moléculas grandes ingresen al cerebro. Los inhibidores de NAMPT también pueden producir efectos secundarios graves en la retina, la médula ósea, el hígado y las plaquetas sanguíneas cuando se administran por vía oral o intravenosa.
Para administrar los medicamentos localmente, los investigadores desarrollaron micropartículas en las que el inhibidor de NAMPT está incrustado en PLGA, un polímero que ha demostrado ser seguro para su uso en humanos. Otra característica deseable de PLGA es que la velocidad a la que se libera el fármaco se puede controlar alterando la proporción de los dos polímeros que componen PLGA: ácido láctico y ácido glicólico.
Para determinar qué pacientes se beneficiarían del tratamiento con el inhibidor de NAMPT, los investigadores diseñaron una prueba genética que puede revelar la presencia de la mutación IDH en aproximadamente 30 minutos. Esto permite que el procedimiento se realice en una biopsia de tejido durante la cirugía, que dura unas cuatro horas. Si la prueba es positiva, las micropartículas se pueden colocar en el cerebro, donde liberan gradualmente el fármaco, matando las células que quedaron durante la cirugía.
En pruebas en ratones, los investigadores encontraron que el tratamiento con las partículas portadoras de fármacos prolongó la supervivencia de los ratones con gliomas positivos para mutantes de IDH. Como esperaban, el tratamiento no funcionó contra tumores sin la mutación IDH. En los ratones tratados con las partículas, el equipo tampoco encontró ninguno de los efectos secundarios dañinos observados cuando los inhibidores de la NAMPT se administran en todo el cuerpo.
“Cuando dosifica estos medicamentos localmente, no se observa ninguno de esos efectos secundarios”, dice Traverso. “Entonces, no solo puede tener un impacto positivo en el tumor, sino que también puede abordar los efectos secundarios que a veces limitan el uso de un medicamento que, de otro modo, es efectivo contra los tumores”.
El nuevo enfoque se basa en un trabajo similar del laboratorio de Langer que condujo al primer sistema de liberación controlada de fármacos para el cáncer de cerebro aprobado por la FDA: una pequeña oblea que se puede implantar en el cerebro después de la cirugía.
“Estoy muy entusiasmado con este nuevo artículo, que complementa muy bien el trabajo anterior que hicimos con Henry Brem de Johns Hopkins que condujo a Gliadel, que ahora ha sido aprobado en más de 30 países y se ha utilizado clínicamente durante los últimos 22 años. ”, dice Langer.
Una variedad de opciones
Los investigadores ahora están desarrollando pruebas para otras mutaciones comunes que se encuentran en los tumores cerebrales, con el objetivo de idear una variedad de tratamientos potenciales para que los cirujanos elijan en función de los resultados de las pruebas. Este enfoque también podría usarse para tumores en otras partes del cuerpo, dicen los investigadores.
“No hay razón para que esto deba restringirse solo a los gliomas”, dice Shankar. “Debería poder usarse en cualquier lugar donde haya una mutación de punto de acceso bien definida”.
También planean hacer algunas pruebas del tratamiento dirigido a IDH en animales más grandes, para ayudar a determinar las dosis correctas, antes de planificar ensayos clínicos en pacientes.
“Creemos que su mejor uso sería en las primeras etapas, para mejorar el control local y evitar que vuelva a crecer en el sitio”, dice Cahill. “Idealmente, se integraría temprano en el tratamiento estándar de atención para los pacientes, y trataríamos de posponer la recurrencia de la enfermedad durante muchos años o décadas. Eso es lo que estamos esperando”.
La investigación fue financiada por la Asociación Estadounidense de Tumores Cerebrales, una subvención SPORE del Instituto Nacional del Cáncer, el Premio Burroughs Wellcome Career en Ciencias Médicas, los Institutos Nacionales de Salud y la División de Gastroenterología del Brigham and Women’s Hospital.
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Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.