Se identifica un nuevo objetivo potencial para los medicamentos contra la malaria

Gail McCormick

UNIVERSITY PARK, Pa. — Una proteína recientemente descrita podría ser un objetivo eficaz para combatir los parásitos de la malaria resistentes a los medicamentos. La proteína, el factor de transcripción PfAP2-I, regula una serie de genes implicados en la invasión de los glóbulos rojos por parte del parásito, una parte fundamental del complejo ciclo de vida del parásito que podría ser objeto de nuevos fármacos contra la malaria. Un artículo que describe PfAP2-I y su papel en el proceso de invasión aparece el 14 de junio de 2017 en la revista Cell Host & Microbe.

“La realidad es que hay parásitos resistentes a todos los medicamentos antipalúdicos conocidos”, dijo Manuel Llinás, profesor de bioquímica y biología molecular en Penn State y autor principal del artículo. “Necesitamos nuevos medicamentos dirigidos a diferentes aspectos de la biología del parásito”.

Casi la mitad de la población mundial vive en áreas con riesgo de transmisión de malaria, una enfermedad grave ya veces mortal que produce síntomas como fiebre, escalofríos y enfermedades similares a la gripe. Según la Organización Mundial de la Salud, en 2015 se informaron más de 212 millones de casos de malaria, con un estimado de 429 000 muertes, la mayoría de las cuales ocurren en niños pequeños en el África subsahariana.

La malaria es causada por parásitos Plasmodium, que tienen un ciclo de vida complejo de tres etapas. Después de que un mosquito portador del parásito pica a una persona, el parásito infecta las células del hígado, donde crece y se multiplica. Luego, los parásitos invaden los glóbulos rojos, donde se multiplican aún más, liberando parásitos hijos, o merozoítos, que a su vez deben invadir nuevos glóbulos rojos. Los síntomas de la malaria se expresan durante esta etapa cíclica de vida de los glóbulos rojos de 48 horas.

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“Simplemente, si evitas que el parásito invada los glóbulos rojos, previenes cualquier enfermedad”, dijo Llinás. “Queremos entender cómo se regula este proceso de invasión a nivel genético. Una de las características únicas de Plasmodium es que tiene muy pocos factores de transcripción, proteínas que se unen a secuencias de ADN específicas para indicar qué genes deben activarse y cuándo. La mayoría de los organismos multicelulares tienen cientos de estos reguladores, pero resulta que, por lo que podemos reconocer, el parásito tiene una sola familia de factores de transcripción llamados proteínas Apicomplexan AP2. Uno de estos factores de transcripción es PfAP2-I”.

PfAP2-I es el primer regulador conocido de genes de invasión en Plasmodium falciparum, la especie que causa la forma más mortal de malaria. En total, PfAP2-I regula específicamente más de 150 genes, 18 por ciento de los cuales se sabe que están involucrados en el proceso de invasión de glóbulos rojos. El nuevo estudio también indica que es probable que PfAP2-I reclute otra proteína, Bromodomain Protein 1 (PfBDP1), que previamente se demostró que estaba involucrada en la invasión de glóbulos rojos. Las dos proteínas pueden trabajar juntas para regular la transcripción de genes durante esta etapa crítica de la infección.

“La invasión de glóbulos rojos se ha considerado seriamente durante mucho tiempo como candidata para las vacunas contra la malaria”, dijo Llinás. “Muchas proteínas que se encuentran en la superficie del merozoíto (proteínas que ayudan al parásito a adherirse a un nuevo glóbulo rojo y a arrastrarse dentro de él) han sido objeto de vacunas, pero todas han fallado. ¿Por qué? Las proteínas de la superficie son muy redundantes, así que a menos que interfieras con todas ellas, no puedes bloquear la invasión. Pero interrumpir PfAP2-I evitaría que el programa de invasión se activara en primer lugar”.

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En lugar de dirigirse a las proteínas de la superficie del merozoíto con una vacuna, un nuevo fármaco podría centrarse únicamente en la inhibición de PfAP2-I. Evitar que PfAP2-I se una al ADN e iniciar la expresión de genes de invasión, o evitar que PfAP2-I reclute otras proteínas importantes como PfBDP1, detendría una infección incluso antes de que alcance la etapa de glóbulos rojos. Debido a que PfAP2-I no tiene paralelos en humanos, un fármaco dirigido a este factor de transcripción puede tener el beneficio adicional de la especificidad, haciéndolo más seguro con menos efectos secundarios potenciales en humanos.

“Ahora que sabemos cómo se regula el proceso de invasión”, dijo Llinás, “tenemos un ángulo completamente nuevo para atacar al parásito a través de la intervención farmacológica”.

Además de Llinás, el equipo de investigación incluye a Joana Santos, Gabrielle Josling, Philipp Ross y Lindsey Orchard, investigadoras postdoctorales y asistentes de investigación en Penn State en el momento de la investigación, y Preeti Joshi, Tracey Campbell, Ariel Schieler e Ileana Cristea. en la Universidad de Princeton.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., la Fundación Arnold y Mabel Beckman y el Centro de Biología Cuantitativa de Princeton, y contó con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, EMBO, el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá, la Comisión de Investigación del Cáncer de Nueva Jersey, la Asociación Estadounidense del Corazón y los Institutos Huck de Ciencias de la Vida.

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