¿Qué resultados de investigación en ratones ayudarán a los humanos con EM? Ahora hay una manera de decir

Al determinar qué genes se conservan entre especies, los investigadores también descubrieron un nuevo gen que mejora la reparación de la mielina.

Por Ellen Goldbaum

BUFFALO, NY — Las personas con esclerosis múltiple (EM) conocen muy bien la frustración de escuchar que el éxito en el tratamiento de la enfermedad en ratones tuvo poco o ningún efecto en los humanos.

Desafortunadamente, sin modelos animales grandes para la EM, los resultados que sugieren nuevos tratamientos prometedores en ratones a menudo son ineficaces en humanos.

Ahora, los investigadores de la Universidad de Buffalo han desarrollado y probado con éxito un método para determinar qué tan relevantes son los hallazgos de la enfermedad humana a partir de modelos de ratón. La  investigación  fue publicada el 8 de agosto en Stem Cell Reports.

“Este es un recurso importante para el campo, ya que nos permite comparar células humanas y de roedores, y proporciona un punto de referencia para comprender si los patrones de expresión génica se conservan o no entre especies”, dijo Fraser Sim, PhD, autor principal y asociado. profesor del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de la UB. Los coautores son Suyog U. Pol PhD, ahora becaria posdoctoral, y Jessie J. Polanco, candidata a doctorado, ambas en la facultad de medicina.

Fracasos de prueba de EM

“Ha habido tantos fracasos en los ensayos clínicos para la EM cuando las observaciones prometedoras se traducen de modelos de animales pequeños a la clínica”, dijo Sim. “Nuestra motivación principal era tratar de comprender, a nivel molecular, cómo las células humanas responsables de sintetizar la mielina se diferencian de sus contrapartes de ratón mucho mejor estudiadas”.

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La EM y algunas otras enfermedades neurológicas ocurren cuando hay daño en la mielina, la cubierta de grasa que permite que las células nerviosas se comuniquen. Por lo tanto, las células productoras de mielina, llamadas células progenitoras de oligodendrocitos humanos u OPC, que se encuentran en el cerebro y la médula espinal, han sido un foco importante de los esfuerzos para comprender mejor la EM y desarrollar nuevos tratamientos potenciales para ella.

Sim explicó que las OPC no diferenciadas se encuentran con frecuencia en las lesiones cerebrales de los pacientes con EM, por lo que impulsar la diferenciación de estas células podría conducir a la mielinización y una reducción de los síntomas.

De las OPC a los oligodendrocitos

Una de las razones por las que fracasan tantos ensayos clínicos puede deberse a diferencias fundamentales en los tipos y niveles de genes expresados ​​entre ratones y humanos. Sim y sus colegas abordaron esta pregunta realizando un análisis de expresión génica en la diferenciación de OPC humanos.

“En este artículo, describimos los eventos transcripcionales que subyacen a cómo las OPC humanas se convierten en oligodendrocitos”, dijo Sim.

Para hacerlo, utilizaron una herramienta de software de análisis de red llamada análisis de red de coexpresión de genes ponderados (WCGNA). El software agrupa genes con patrones de expresión similares. También permite el análisis de la expresión génica tanto conservada como divergente entre humanos y roedores.

“WCGNA analiza las relaciones entre los genes en lugar de las diferencias absolutas entre las condiciones en cualquier experimento dado”, dijo Sim.

Agregó que la información codificada en niveles de expresión génica creciente o decreciente es muy confiable y reproducible.

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“Realizamos WCGNA exactamente de la misma manera en células aisladas de ratones, ratas y humanos, y preparamos estas células en las condiciones más similares posible, tratando de mantener las cosas lo más similares posible para facilitar esta comparación”, dijo Sim.

Resultó que varios de los genes que el equipo había identificado como relevantes para la enfermedad humana también están involucrados en el desarrollo del ratón y en modelos de enfermedad de la mielina en ratones.

Nuevo gen reparador de mielina

Según los hallazgos de ese análisis, el equipo había predicho que GNB4, una proteína involucrada en la transducción de señales, estaría involucrada en el desarrollo de OPC en humanos. Los investigadores descubrieron que la sobreproducción de GNB4, una proteína involucrada en la transducción de señales extracelulares, podría hacer que las OPC humanas se mielinizaran rápidamente cuando se trasplantaran a un modelo para la terapia celular humana en la EM.

“Entonces, la expresión de esta proteína en las células progenitoras de oligodendrocitos podría convertirse en última instancia en un objetivo terapéutico, lo que podría promover la formación de oligodendrocitos en pacientes con EM”, dijo Sim.

El enfoque también identificó varios otros candidatos importantes que juegan un papel clave en la regulación del desarrollo de los oligodendrocitos humanos.

Otros coautores del artículo son Melanie A. O’Bara, científica investigadora; Hani J. Shayya, estudiante de pregrado de la UB y Karen C. Dietz, PhD, profesora asistente de investigación, todos del Departamento de Farmacología y Toxicología y Richard A. Seidman, candidato a maestría en neurociencia.

La investigación fue financiada por National Multiple Sclerosis Soociety, Kalec Multiple Sclerosis Foundation, Skarlow Memorial Trust y Empire State Stem Cell Fund (NYSTEM) a través del Departamento de Salud del Estado de Nueva York.

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