Los péptidos representan un mercado de miles de millones de dólares en la industria farmacéutica, pero por lo general solo se pueden inyectar para evitar la degradación por las enzimas estomacales. Los científicos de EPFL ahora han desarrollado un método para generar péptidos que resisten la degradación enzimática y pueden tomarse por vía oral.
Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos que se producen en nuestro cuerpo, en plantas o bacterias para controlar diversas funciones. Varios péptidos se utilizan como fármacos, como la insulina, que controla el metabolismo del azúcar, y la ciclosporina, que suprime el rechazo de órganos después de los trasplantes. Más de 40 péptidos ya están aprobados como medicamentos, generando ingresos de miles de millones. Hay varios cientos de medicamentos basados en péptidos actualmente en ensayos clínicos.
Pero casi ninguno de estos péptidos farmacológicos se puede tomar por vía oral. Dado que los péptidos son una parte importante de los alimentos, el estómago y los intestinos albergan innumerables enzimas que pueden degradarlos, lo que significa que la mayoría de los medicamentos basados en péptidos no sobreviven al paso por el tracto gastrointestinal.
La esperanza de generar péptidos más estables procedía de los péptidos “cíclicos”, cuyos extremos están unidos por puentes químicos que los hacen más estables que los lineales porque sus columnas son menos flexibles y, por lo tanto, más difíciles de atacar por las enzimas. En 2018, el grupo de investigación de Christian Heinis en EPFL desarrolló un formato de péptido denominado péptidos de doble puente, donde los péptidos se ciclan mediante dos puentes químicos que brindan una estabilidad aún mayor. A pesar de su éxito, la mayoría de estos péptidos no eran lo suficientemente estables para sobrevivir a la enorme presión enzimática que se encuentra en el tracto gastrointestinal.
Ahora, el grupo de Heinis ha desarrollado un nuevo método que identifica entre miles de millones de péptidos de doble puente aquellos que se unen a un objetivo de enfermedad de interés y sobreviven a las enzimas del tracto gastrointestinal. El método se publica en Nature Biomedical Engineering e implica tres pasos.
En primer lugar, miles de millones de secuencias peptídicas aleatorias codificadas genéticamente se ciclan mediante dos puentes químicos que imponen restricciones conformacionales en la columna vertebral de los péptidos para que sean más difíciles de atacar por las enzimas.
En segundo lugar, esta biblioteca de péptidos se expone a enzimas del intestino de vaca para eliminar todos aquellos péptidos que no son estables.
En el tercer y último paso, el científico sumerge las proteínas diana en la reserva de péptidos supervivientes para extraer aquellas que se unen a la enfermedad diana buscada. “Es un poco como buscar una aguja en un pajar, y este método lo hace fácil”, dice Heinis.
Con este método, los investigadores han tenido éxito por primera vez en la evolución de péptidos específicos que pueden resistir la descomposición en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, les dieron a los ratones un péptido principal que inhibe la trombina, un objetivo importante contra la trombosis, en forma de píldora. El péptido permaneció intacto en el estómago y los intestinos, y aunque llegó al torrente sanguíneo en cantidades bastante pequeñas, la mayor parte permaneció completamente intacto en todo el tracto gastrointestinal. Este es un paso clave hacia la ingeniería de fármacos peptídicos orales.
El grupo de Heinis ahora está aplicando el nuevo método para desarrollar péptidos orales que actúan directamente sobre objetivos gastrointestinales, lo que significa que no necesitan viajar al torrente sanguíneo. “Nos estamos centrando en las enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, así como en las infecciones bacterianas”, dice Heinis. “Ya hemos logrado generar péptidos resistentes a las enzimas contra el receptor de la interleucina-23, un objetivo importante de estas enfermedades, que afectan a millones de pacientes en todo el mundo sin ningún fármaco oral disponible”.
Otros colaboradores
- Instalación central de estructura y producción de proteínas de EPFL
- Laboratorio EPFL de Modelado Biomolecular
- Instituto Suizo de Bioinformática
Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.