Nuevos objetivos farmacológicos para una rara enfermedad renal y hepática

En un estudio internacional conjunto, investigadores de la Universidad de Osaka se asociaron con grupos de investigación de los Estados Unidos y España para descubrir cómo las mutaciones en un solo gen llamado  PKHD1  conducen a síntomas asociados con una rara enfermedad renal y hepática, ARPKD (enfermedad renal poliquística autosómica recesiva). ). Se espera que los hallazgos conduzcan a nuevas estrategias de tratamiento contra la enfermedad.

ARPKD es una enfermedad rara que afecta a 1 de cada 20000 personas, pero sus víctimas son recién nacidos, muchos de los cuales no llegan a cumplir su primer año. En cuanto a los que sobreviven, a menudo sufren una letanía de dolencias que incluyen hipertensión, formación de quistes y cicatrización de tejidos. Los tratamientos normalmente se enfocan en los síntomas de la enfermedad porque las causas moleculares subyacentes son poco conocidas.

La ARPKD es causada por una mutación en el  gen PKHD1  . Para identificar las moléculas candidatas clave que contribuyen a la enfermedad, el profesor asociado de la Universidad de Osaka, Jun-Ya Kaimori, y sus colegas compararon células de   ratones normales y mutantes  Pkhd1 y descubrieron que los diferentes niveles de expresión del gen Pkhd1  se correlacionaban con la forma celular y la formación de quistes.

“ PKDH1  codifica para el complejo de fibrocistina/poliductina (FPC). Las morfologías celulares alteradas dependían del nivel de RhoA”, explica Kaimori.

RhoA es una proteína que regula la morfología celular. Por lo tanto, los investigadores buscaron mecanismos moleculares a través de los cuales interactúan RhoA y FPC, fijando sus ojos en las ligasas de ubiquitina que regulan RhoA. Descubrieron que en ratones normales, tres miembros de la familia E3 de ligasas de ubiquitina se colocalizaban con FPC, pero en ratones mutantes, los tres estaban distribuidos de manera anormal en las células. Además de la importancia de esta observación, se sabe que las tres ligasas tienen funciones en la regulación de los tres síntomas principales de la ARPKD.

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“Descubrimos que la reducción de la actividad de FPC alteró la localización de tres ligasas de la familia E3 diferentes que contribuyen a la génesis de quistes, la fibrosis hepática y renal y la hipertensión”, dice Kaimori.

Sin embargo, Kaimori duda que solo estas tres ligasas se vean afectadas por la mutación.

“Nuestros resultados sugieren que es probable que la interrupción de  Pkhd1  y FPC altere la actividad de otras ligasas E3”, dice.

La aclaración de estas otras ligasas proporcionará más detalles sobre la amplia gama de dolencias que infligen a los pacientes con ARKPD y proporcionará objetivos prometedores para futuros medicamentos.

Resumen

La poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, por sus siglas en inglés) es una nefropatía infantil importante, que ocurre en 1 de cada 20 000 nacidos vivos. Los principales fenotipos clínicos se expresan en el riñón con dilatación de los conductos colectores, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva, y en el hígado con disgenesia biliar, fibrosis del tracto portal e hipertensión portal. La hipertensión sistémica se ha atribuido a una mayor reabsorción de sodio distal en el riñón, los defectos estructurales se han atribuido a una morfología celular alterada y la fibrosis a un aumento de la señalización de TGF-β en el riñón y el tracto biliar, respectivamente. No se han determinado los mecanismos patogénicos subyacentes a estas anomalías. En el informe actual, encontramos que la interrupción de PKHD1 da como resultado una localización subcelular alterada y la función de la familia de ligasas C2-WWW-HECT del dominio E3 que regula estos procesos. También demostramos la actividad alterada de RhoA y el aumento de la señalización de TGF-β y la actividad de ENaC. Vinculando estos fenómenos, encontramos que las vesículas que contienen el producto del gen PKHD1/Pkhd1, FPC, también contienen la proteína que interactúa con la ubiquitina ligasa NEDD4, NDFIP2, que interactúa con múltiples miembros de la familia de ligasas C2-WWW-HECT dominio E3. Nuestros resultados proporcionan una explicación mecánica tanto de los efectos celulares como de las anomalías fenotípicas in vivo en ratones y humanos que resultan de la mutación Pkhd1/PKHD1. encontramos que las vesículas que contienen el producto del gen PKHD1/Pkhd1, FPC, también contienen la proteína que interactúa con la ubiquitina ligasa NEDD4, NDFIP2, que interactúa con varios miembros de la familia de ligasas C2-WWW-HECT dominio E3. Nuestros resultados proporcionan una explicación mecánica tanto de los efectos celulares como de las anomalías fenotípicas in vivo en ratones y humanos que resultan de la mutación Pkhd1/PKHD1. encontramos que las vesículas que contienen el producto del gen PKHD1/Pkhd1, FPC, también contienen la proteína que interactúa con la ubiquitina ligasa NEDD4, NDFIP2, que interactúa con varios miembros de la familia de ligasas C2-WWW-HECT dominio E3. Nuestros resultados proporcionan una explicación mecánica tanto de los efectos celulares como de las anomalías fenotípicas in vivo en ratones y humanos que resultan de la mutación Pkhd1/PKHD1.

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Figura 1

Para obtener más información sobre esta investigación, consulte el informe de investigación completo titulado ” La disfunción de la ligasa E3 de la familia NEDD4 debido a los defectos de PKHD1/Pkhd1 sugiere un modelo mecánico para la patobiología de la ARPKD ” en  esta página  del  sitio web de Scientific Reports  .


Enlace relacionado

  • Departamento de Tecnología Avanzada para Trasplantes, Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka  (enlace en japonés)

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