Nuevos conocimientos sobre por qué el sistema inmunitario no detecta el cáncer

El cáncer se esconde a simple vista del sistema inmunológico. Los programas de vigilancia de tumores naturales del cuerpo deberían poder detectar y atacar las células cancerosas rebeldes cuando surgen y, sin embargo, cuando el cáncer prospera, lo hace porque estos sistemas de defensa han fallado. Un equipo de investigadores dirigido por Niroshana Anandasabapathy, MD, PhD, en el Brigham and Women’s Hospital descubrió una estrategia crítica que algunos tipos de cáncer pueden estar usando para encubrirse: encontraron evidencia de este programa genético en 30 cánceres humanos del tejido periférico, incluidos cáncer de piel melanoma. Sus resultados se publican el 29 de junio en  Cell .

“Nuestro estudio revela un nuevo objetivo de inmunoterapia y proporciona una base evolutiva de por qué el sistema inmunitario puede no detectar los cánceres que surgen en los tejidos”, dijo el autor correspondiente Anandasabapathy, del Departamento de Dermatología de BWH. “El programa genético sobre el que informamos ayuda al sistema inmunitario a equilibrarse. Partes de este programa evitan que el sistema inmunitario destruya órganos o tejidos sanos, pero también pueden dejar un punto ciego para detectar y combatir el cáncer”.

Los autores estudiaron los fagocitos mononucleares inmunitarios, un grupo de células dispares que actúan como el “pac man” del sistema inmunitario. Cuando estas células detectan invasores extraños y tejidos normales moribundos, devoran o engullen sus componentes. Estas células luego presentan estos componentes en su superficie y enseñan a las células T a mantener la tolerancia a los tejidos sanos oa combatir infecciones y patógenos. A pesar de las diferencias en la función, todos los fagocitos mononucleares inmunes que se encuentran en la piel (un tejido periférico como el pulmón y el intestino) comparten un conjunto común de programación genética, que se mejora aún más cuando ingresan al tejido. Este programa se conserva en el desarrollo fetal y adulto, y entre especies. Y, según informa el equipo de investigación, es cooptado por múltiples cánceres de tejido humanos.

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El equipo encuentra que este programa es impulsado por una “señal instructiva” del interferón gamma, una molécula que juega un papel fundamental en la regulación de la inmunidad. Los autores encuentran IFN-g para fagocitos mononucleares en desarrollo, pero que las firmas inmunes de IFN-g y tejido son mucho más altas en el cáncer de piel que en la piel sana. Tener una respuesta inmune medida por IFN-g y firmas de tejido se correlacionó con mejores resultados de supervivencia del melanoma metastásico, lo que convierte a estas firmas en biomarcadores potenciales para la supervivencia del cáncer.

Los autores razonaron que un programa de este tipo podría contener moléculas clave que ayudan al sistema inmunitario a reducir la inflamación, pero que también podrían dejar un punto ciego en la detección del cáncer. Uno de los genes clave que detectaron los investigadores es el supresor de la señalización de citoquinas 2 (SOCS2). Cuando este gen se desactivó en un modelo de ratón, el sistema inmunitario pudo detectar y rechazar el cáncer de manera sólida en modelos de melanoma y timoma (cáncer del timo). También observaron mejores respuestas a la vacunación y una mayor autoinflamación, lo que sugiere que este gen normalmente amortigua las respuestas autoinflamatorias y contrae la inmunidad protectora.

“Nuestra investigación sugiere que estos cánceres están cooptando el desarrollo inmunitario específico de tejido para escapar a la detección, pero vemos que apagar SOCS2 los desenmascara”, dijo Anandasabapathy. “Esto arroja nueva luz sobre nuestra comprensión de cómo el sistema inmunitario está programado para ver los cánceres y también señala el camino hacia nuevos objetivos terapéuticos para tratar los cánceres que tienen estas características”.

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Este proyecto fue posible gracias a colaboraciones abiertas entre investigadores de BWH, la Universidad de Princeton, la Universidad Rockefeller, la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y el Instituto Broad del MIT y Harvard.

Este trabajo fue apoyado por un 5T32AR007098, Dermatology Training Grant; el Premio de la Familia Wong de la DFCI para la Investigación Traslacional del Cáncer; una subvención T32GM07739 MSTP; el Programa de Becarios Searle; el Programa de Jóvenes Investigadores Beckman; el Premio NIH New Innovator DP2OD020839; la subvención combinada Melanoma Research Alliance-BWH Department of Dermatology; el Instituto de Investigación del Cáncer; la Fundación de la Familia Klarman; el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel R01AR070234 y K23 AR063461. Aviv Regev está en el SAB para ThermoFisher Scientific, Syros Pharmaceuticals y Driver Group. James Krueger es consultor de Biogen. Levi Garraway fue consultor de Foundation Medicine, Novartis, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly; accionista de Foundation Medicine; y miembro del Consejo Asesor Científico de Warp Drive. Garraway también recibió una subvención de Novartis. Ahora es un empleado de Eli Lilly and Company.

Artículo citado : Nirschl CJ  et al. “ La homeostasis inmune tisular dependiente de IFN  g es cooptada en el microambiente tumoral”  Cell  DOI:  10.1016/j.cell.2017.06.016

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