Nuevo objetivo para el tratamiento del cáncer de pulmón “no medicable”

El fármaco que ya se encuentra en ensayos clínicos puede ser eficaz en algunos adenocarcinomas agresivos.

Jamón Becky | corresponsal de noticias del MIT

Las mutaciones en el gen KEAP1 podrían indicar el camino para el tratamiento de una forma agresiva de cáncer de pulmón que es impulsada por mutaciones “no susceptibles de tratamiento” en el gen KRAS, según un nuevo estudio realizado por investigadores del MIT.

Las mutaciones de KEAP1 ocurren junto con las mutaciones de KRAS en aproximadamente el 17 por ciento de los casos de adenocarcinoma de pulmón. Tyler Jacks, director del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y coautor principal del estudio, y sus colegas encontraron que las células cancerosas con genes KEAP1 que no funcionan tienen hambre de glutamina, un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas y el uso de energía. Privar de glutamina a estas células puede ofrecer una forma de tratar los cánceres con mutaciones tanto en KRAS como en KEAP1.

De hecho, los inhibidores de la glutaminasa basados ​​en moléculas pequeñas, una enzima crucial para el metabolismo de la glutamina, retardaron el crecimiento de las células cancerosas y provocaron tumores más pequeños en general en líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón humano y en tumores en ratones con mutaciones KEAP1, encontraron los investigadores.

El estudio ofrece una forma de identificar a los pacientes con cáncer de pulmón que podrían responder bien a los medicamentos que bloquean el trabajo de la glutaminasa, dice el estudiante graduado del MIT Rodrigo Romero, primer autor del artículo que aparece en la edición en línea del 2 de octubre de  Nature Medicine .

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“Todas las líneas celulares que hemos probado actualmente que son mutantes KEAP1, independientemente de su estado KRAS, parecen ser extremadamente sensibles a los inhibidores de glutaminasa”, dice Romero, estudiante de posgrado en el laboratorio de Jacks, que participó en el Programa de Investigación de Verano del MIT. (MSRP) como estudiante universitario.

Hiperactivación de la respuesta antioxidante

El adenocarcinoma de pulmón representa alrededor del 40 por ciento de los cánceres de pulmón en los EE. UU., y del 15 al 30 por ciento de esos casos contienen una mutación KRAS. KRAS ha sido “notoriamente difícil de inhibir” porque las formas habituales de bloquear las interacciones de la proteína KRAS o interferir con los objetivos de la proteína se han quedado cortas, dice Romero.

Los cánceres de pulmón que contienen mutaciones KRAS a menudo albergan otras mutaciones, incluida KEAP1, que es el tercer gen mutado con mayor frecuencia en el adenocarcinoma de pulmón. Para obtener más información sobre cómo estas co-mutaciones afectan la progresión del cáncer de pulmón, el equipo de investigación del MIT creó mutaciones KEAP1 en modelos de ratón de adenocarcinoma de pulmón, utilizando el sistema de edición de genes CRISPR/Cas9 para apuntar al gen.

La proteína KEAP1 normalmente reprime otra proteína llamada NRF2, que controla la activación de una respuesta antioxidante que elimina las especies de oxígeno reactivas y tóxicas de las células. Cuando los investigadores desactivaron KEAP1 con mutaciones de pérdida de función, NRF2 pudo acumularse y contribuir a una “hiperactivación” de la respuesta antioxidante.

Los adenocarcinomas de pulmón que portan la mutación KEAP1 pueden “aprovechar esta [hiperactivación] para promover el crecimiento celular o desintoxicar los agentes dañinos intracelulares”, dice Romero.

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De hecho, cuando los investigadores examinaron los genes a los que se dirige NRF2 en una muestra de tumores de adenocarcinoma de pulmón humano, concluyeron que la expresión de estos genes era mayor en los tumores en estadio IV avanzado, y que los pacientes con tales tumores NRF2 “regulados al alza” tenían significativamente peores tasas de supervivencia que otros pacientes con adenocarcinoma de pulmón.

Tumores hambrientos de glutamina

Romero y sus colegas usaron CRISPR/Cas9 para obtener más información sobre otras interacciones genéticas con mutantes KEAP1. Su evaluación demostró que las células de cáncer de pulmón con mutaciones de pérdida de función KRAS y KEAP1 eran más dependientes que otras células de mayores cantidades de glutamina.

Para saber si este hambre de glutamina podría ser una vulnerabilidad terapéutica, los investigadores probaron dos inhibidores de glutaminasa contra las células cancerosas, incluido un compuesto llamado CB-839 que se encuentra en ensayos clínicos de fase I para el cáncer de pulmón con mutación KRAS. CB-839 ralentizó el crecimiento y mantuvo los tumores más pequeños de lo normal en el adenocarcinoma de pulmón con mutaciones KEAP1, encontraron los investigadores.

También se están realizando ensayos clínicos de fase I que tratan a pacientes con adenocarcinoma de pulmón con mutación en KEAP1 con una combinación de CB-839 y el fármaco de inmunoterapia contra el cáncer nivolumab (Opdivo), dice Romero, quien señala que el estudio del MIT podría ayudar a identificar a los pacientes que serían buenos candidatos para estos ensayos.

“También hay muchos ensayos clínicos que prueban la eficacia de la inhibición de la glutaminasa en una variedad de tipos de cáncer, independientemente del estado de KRAS. Sin embargo, los resultados de estos estudios aún no están claros”, dice Romero.

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Jacks enfatiza que su laboratorio ha estudiado y continuará estudiando varias mutaciones más allá de KEAP1 que pueden cooperar con KRAS en sus modelos de ratón de adenocarcinoma de pulmón humano. “La complejidad del cáncer humano puede ser bastante abrumadora”, señala. “Las herramientas genéticas que hemos ensamblado nos permiten crear modelos de muchos subtipos individuales de la enfermedad y de esta manera comenzar a definir las vulnerabilidades explotables de cada uno. La sensibilidad observada de los tumores mutantes KEAP1 a los inhibidores de glutaminasa es un ejemplo importante de este enfoque. Habra mas.”

Los coautores del artículo de  Nature Medicine  incluyen al ex postdoctorado del Instituto Koch Thales Papagiannakopoulos, ahora en la Universidad de Nueva York, y al profesor de biología del MIT Matthew Vander Heiden. La investigación fue financiada por la Beca de Apoyo para el Cáncer Laura e Isaac Perlmutter, los Institutos Nacionales de Salud y la Beca de Apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.

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