Nuevo modelo derivado de células madre creado para el trastorno neurológico inflamatorio

El enfoque Brain-in-a-dish también mostró que dos medicamentos existentes contra el VIH pueden ser efectivos para rescatar células mutadas.

Los organoides son grupos de células cultivadas autoorganizadas en réplicas en miniatura de órganos. En esta imagen, las células progenitoras neurales (NPC) son verdes. A medida que los organoides cerebrales aumentan de tamaño, se desarrollan estructuras multicapa compuestas por NPC con progenitores intermedios (no se muestran) y neuronas de la capa cortical (rojo). Los núcleos celulares se representan en azul. Imagen cortesía de Cleber A. Trujillo, UC San Diego.

Un equipo internacional de científicos, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, ha creado un modelo basado en células madre humanas de una rara, pero devastadora, condición neurológica autoinmune hereditaria llamada Síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS). Al hacerlo, el equipo pudo identificar mecanismos genéticos subyacentes inusuales y sorprendentes que impulsan AGS y probar estrategias para inhibir la afección utilizando medicamentos existentes.

Dos medicamentos reutilizados aprobados por la FDA mostraron un efecto medible, rescatando células de los efectos de AGS. Los hallazgos apuntan a la promesa de futuros ensayos clínicos y a la utilidad de crear nuevos modelos de enfermedades humanas basados ​​en células madre cuando no hay otros modelos disponibles.

Los hallazgos aparecen en la edición en línea del 10 de agosto de  Cell Stem Cell .

“Nuestro enfoque ahora se puede utilizar para investigar otras afecciones neurológicas, como el autismo y la esquizofrenia y los trastornos autoinmunes superpuestos que funcionan de manera similar”, dijo Alysson Muotri, PhD, profesora en los departamentos de Pediatría y Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de UC San Diego. Medicine, director del Programa de Células Madre de UC San Diego y miembro del Consorcio de Medicina Regenerativa de Sanford.

Descrito por primera vez en 1984, el AGS generalmente implica una inflamación de inicio temprano que afecta el cerebro, el sistema inmunitario y la piel. Su gravedad depende de qué genes estén involucrados (hay seis tipos), pero generalmente tiene consecuencias fisiológicas y psicológicas pronunciadas, desde microcefalia (una cabeza anormalmente pequeña) y espasticidad hasta problemas de la piel y la visión y rigidez de las articulaciones, todo lo cual aparece en el primer año de vida. vida. El síndrome es progresivo y provoca la muerte o un estado vegetativo persistente en la primera infancia. Actualmente, no hay cura; los únicos tratamientos son sintomáticos o paliativos.

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Las características clínicas de AGS imitan las de las infecciones virales adquiridas  en el útero , antes del nacimiento, con niveles elevados de marcadores inflamatorios y otras firmas de respuesta inflamatoria. Sin embargo, Muotri dijo que no existe un vínculo entre AGS y patógenos exógenos. Investigaciones anteriores han demostrado que los pacientes con AGS tienen mutaciones en genes críticos para el metabolismo del ácido nucleico en la regulación de la respuesta inmune celular, entre ellos una deficiencia en una enzima llamada TREX1, que ayuda a prevenir la acumulación de ADN anormal en las células.

Ha sido difícil profundizar en la patogénesis de AGS porque los modelos animales no imitan con precisión la versión humana de la enfermedad. Entonces, Muotri, con sus colegas, utilizó células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con AGS para crear seis modelos celulares de la afección. En el pasado, el laboratorio de Muotri ha desarrollado modelos neuronales similares de “enfermedad en un plato” de autismo, anorexia nerviosa y síndrome de Williams, entre otras condiciones neurológicas genéticas raras.

A partir de las iPSC, también crearon organoides cerebrales o “mini-cerebros”, grupos más grandes de neuronas que se organizan en una estructura cortical, similar a la corteza cerebral humana en desarrollo.

Los investigadores descubrieron que, dado que TREX1 no funcionaba normalmente, todos los modelos celulares mostraban un exceso de ADN extracromosómico y que una fuente importante del exceso de ADN procedía de los retroelementos LINE1 (L1). Las L1 son secuencias repetitivas de ADN con la capacidad de copiarse y pegarse de forma autónoma dentro del genoma humano. En el pasado, se les ha llamado “genes saltadores” y, debido a que su función dentro de las células se desconoce en gran medida, “ADN basura”.

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Sin embargo, el término “ADN basura” se está convirtiendo cada vez más en un nombre inapropiado. En un trabajo publicado en 2005, por ejemplo, Muotri y sus colegas informaron que las L1 tienen un alto impacto en las células cerebrales en comparación con otros tejidos, lo que sugiere un papel importante, aunque hasta ahora misterioso, en el desarrollo del cerebro.

Desde entonces, dijo, investigadores de todo el mundo han investigado el papel de las L1 en la creación de un mosaicismo genético en el cerebro. “Estos son parásitos genómicos antiguos que se replican dentro de nuestras células. La mayor parte del trabajo actual se centra en el impacto de este mosaicismo del genoma, pero decidimos mirar también fuera del núcleo. Y lo que encontramos fue una gran sorpresa”.

En algunos de los modelos de células AGS creados por los investigadores, se acumularon toxinas del exceso de ADN. Otros mostraron una respuesta inmune anormal, secretando toxinas que indujeron la muerte celular en otras células. El efecto combinado en organoides fue una reducción masiva en el crecimiento de las neuronas cuando debería ocurrir lo contrario. “Estos modelos parecían reflejar el desarrollo y la progresión de AGS en un feto en desarrollo”, dijo Muotri. “Fue la muerte celular y la reducción cuando el desarrollo neuronal debería estar aumentando”.

La muerte celular fue provocada por la respuesta antiviral de las moléculas L1 fuera del núcleo. “Descubrimos un mecanismo novedoso y fundamental, en el que la respuesta crónica a los elementos L1 puede tener un impacto negativo en el neurodesarrollo humano”, dijo Charles Thomas, exestudiante graduado en el laboratorio de Muotri y primer autor del estudio. “Este mecanismo parece específico de los humanos. No vemos esto en el ratón”.

Los investigadores observaron que la patogénesis de AGS era similar a una infección retroviral y se preguntaron si los medicamentos antirretrovirales existentes contra el VIH podrían ser efectivos para interferir en la replicación de L1. Se probaron dos fármacos en los modelos celulares: estavudina y lamivudina. Ambos fármacos dieron como resultado una reducción de la toxicidad L1 y celular. El crecimiento del modelo celular regresó en todos los tipos de células y en las colonias complejas y diferenciadas de células nerviosas que componen los organoides.

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Los datos respaldaron la idea de que los medicamentos contra el VIH podrían beneficiar a los pacientes con AGS, dijo Muotri. Un ensayo clínico dirigido por el coautor del estudio Yanick Crow, MRCP, PhD, en la Sorbonne Paris Cite University y la University of Manchester, ya comenzó en Europa.

Muotri dijo que los hallazgos fueron esclarecedores y alentadores, proporcionando una plataforma y un ímpetu para un mayor estudio de la patología de la neuroinflamación y el descubrimiento de fármacos. “Es importante tener en cuenta que, si bien este trabajo se centró en AGS, las células nerviosas en la esquizofrenia muestran una sobreabundancia de elementos L1, y existe una superposición con otros trastornos autoinmunes.

“Este es un gran ejemplo de cómo una investigación básica fundamental podría traducirse rápidamente en clínicas. ¿Existen mecanismos análogos en el trabajo en estas diferentes enfermedades? ¿Es relevante esta estrategia de modelado para comprenderlos y tratarlos mejor? Estas son preguntas que ahora abordaremos”.

Los coautores de este estudio incluyen: Leon Tejwani, Cleber A. Trujillo, Priscilla D. Negraes, Roberto H. Herai, Pinar Mesci y Angela Macia, UC San Diego; Yanick J. Crow, Sorbonne Paris Cite University, Institut Imagine, Hospital Necker, París y Universidad de Manchester, Reino Unido.

El financiamiento para esta investigación provino, en parte, de los Institutos Nacionales de Salud (R01MH108528, R01MH094753, R01MH109885, R01MH100175, R21MH107771, R56MH109587, U19MH107367), la Beca Ruth L. Kirschstein NRSA (1F31NS076198), el (Instituto de Medicina Regenerativa de CaliforniaDISC1 -08825), el Instituto de Investigación Clínica y Traslacional Altman de UC San Diego, NARSAD, el Consejo Europeo de Investigación (GA 309449), ERA-NET Neuron (MR/M501803/1) y la Agencia Nacional de Investigación de Francia (ANR-10-IAHU- 01).

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