(BRONX, NY)— En un estudio publicado hoy en línea en Science Translational Medicine, los investigadores del Colegio de Medicina Albert Einstein informan que un fármaco experimental de péptido (pequeña proteína) se muestra prometedor contra el cáncer, a menudo letal, leucemia mieloide aguda (LMA) y describen cómo la droga funciona a nivel molecular. Los hallazgos dieron lugar a un ensayo clínico de Fase I/II para pacientes con LMA avanzada y síndrome mielodisplásico avanzado (SMD), que ahora se lleva a cabo en Montefiore Health System .
En estudios preclínicos, el fármaco experimental, ALRN-6924, triplicó la tasa de supervivencia media en un modelo animal de AML humana (ratones trasplantados con células de leucemia humana) de 50 a aproximadamente 150 días.
“Esta es una respuesta muy llamativa”, dijo el líder del estudio Ulrich Steidl, MD, Ph.D. , profesor de biología celular y de medicina y becario de la facultad Diane y Arthur B. Belfer en investigación del cáncer en Einstein y presidente asociado de investigación traslacional en oncología en Montefiore. “La mayoría de los fármacos experimentales para la leucemia consiguen un aumento de la supervivencia de tan solo unos días en estos modelos preclínicos. Lo que es más importante, ALRN-6924 curó de manera efectiva a alrededor del 40 por ciento de los ratones tratados, lo que significa que estuvieron libres de la enfermedad más de un año después del tratamiento, esencialmente toda la vida para un ratón”.
La AML es causada por el daño al ADN de las células madre productoras de sangre en la médula ósea, lo que resulta en glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas anormales. Alrededor de 21 000 personas en los EE. UU. fueron diagnosticadas con AML en 2017. Solo el 27 % de las personas diagnosticadas con AML sobrevive cinco años o más, un resultado que no ha mejorado significativamente en el último medio siglo.
ALRN-6924 fue desarrollado por Aileron Therapeutics Inc. para dirigirse a p53, una proteína que suprime los tumores pero que está inactiva en muchas formas de cáncer, incluida la AML. El fármaco fue diseñado para inhibir dos proteínas naturales, MDMX y MDM2, cuya sobreexpresión inactiva p53, lo que permite que las células cancerosas se multipliquen sin control. Aileron recurrió al Dr. Steidl, un experto en AML, para probar la eficacia del fármaco en modelos preclínicos de AML y obtener más información sobre su mecanismo de acción.
El Dr. Steidl y sus colegas confirmaron que ALRN-6924 se dirige tanto a MDMX como a MDM2, bloqueando su interacción con p53 en las células de AML. Ese efecto se observó tanto en las células de AML más maduras como en las células madre inmaduras que las producen. “Esto es importante”, dijo el Dr. Steidl, “porque la AML está impulsada por células madre, y si no se dirige a las células madre, la enfermedad regresará muy rápidamente”.
Esos mismos cambios moleculares se observaron en las células sanguíneas de un paciente con LMA a quien se le administró el medicamento como uso compasivo. “Esta prueba no fue diseñada para evaluar la eficacia del fármaco en humanos, eso tiene que hacerse en un ensayo clínico adecuado”, dijo el Dr. Steidl. “Nuestro objetivo era determinar si puede alcanzar el objetivo deseado en células humanas en un entorno clínico, lo que hizo en este individuo”.
ALRN-6924 es un llamado péptido alfa-helicoidal grapado, una nueva clase prometedora de medicamentos cuya estructura helicoidal se estabiliza utilizando “grapas” de hidrocarburos. El grapado evita que las enzimas degraden los péptidos antes de alcanzar su objetivo previsto, un destino que a menudo le sucede a los fármacos peptídicos convencionales. ALRN-6924 es el primer péptido terapéutico engrapado que se prueba en pacientes.
El ensayo Montefiore está probando ALRN-6924 en pacientes con LMA recidivante (recurrente) o refractaria (resistente al tratamiento) o síndrome mielodisplásico avanzado (una afección relacionada). El ensayo está dirigido por Amit Verma, MBBS , coautor del artículo y profesor de medicina y biología molecular y del desarrollo en Einstein y director del Programa de Síndromes Mielodisplásicos y de la división de neoplasias malignas hematológicas en el Centro Montefiore Einstein para el Cuidado del Cáncer. .
El Dr. Steidl sospecha que el fármaco puede aplicarse a otros tipos de cáncer provocados por la sobreexpresión de MDMX/MDM2 y la inactivación de p53, incluidos algunos casos de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de piel y linfomas.
“Esta es una respuesta muy llamativa”.
– Ulrich Steidl, MD, Ph.D.
El estudio se titula “Inhibición dual de MDMX y MDM2 como estrategia terapéutica en la leucemia”. Los colaboradores de Einstein también incluyen a Luis A. Carvajal, Ph.D., Daniela Ben Neriah, Adrien Senecal, Ph.D., Lumie Benard, Victor Thiruthuvanathan, Tatyana Yatsenko, Swathi-Rao Narayanagari, MS, MD-Ph.D. estudiante Justin C. Trigo, Tihomira I. Todorova, Ph.D. estudiante Kelly M. Mitchell, Britta Will, Ph.D., Ioannis Mantzaris, MD, Jesus D. Anampa, MD, Robert H. Singer, Ph.D., Robert A. Coleman, Ph.D., y MD-Ph .D. estudiante Charles Kenworthy. Otros autores fueron Vincent Guerlavais, Ph.D., D. Allen Annis, Ph.D., y Manuel Aivado, MD, Ph.D., todos en Aileron Therapeutics Inc.
Este trabajo fue financiado en parte por subvenciones de Aileron Therapeutics Inc. y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ( R01CA166429 , R01CA217092 y 5U01EB021236 ). La información sobre el ensayo clínico se puede encontrar enclinicaltrials.gov (NCT02909972), una base de datos de estudios clínicos proporcionada por los NIH.
Los autores declaran los siguientes intereses contrapuestos: Dres. Steidl y Carvajal recibieron fondos para investigación de Aileron Therapeutics Inc. Los Dres. Carvajal, Guerlavais, Annis y Aivado son empleados actuales de Aileron.
(BRONX, NY)— En un estudio publicado hoy en línea en Science Translational Medicine, los investigadores del Colegio de Medicina Albert Einstein informan que un fármaco experimental de péptido (pequeña proteína) se muestra prometedor contra el cáncer, a menudo letal, leucemia mieloide aguda (LMA) y describen cómo la droga funciona a nivel molecular. Los hallazgos dieron lugar a un ensayo clínico de Fase I/II para pacientes con LMA avanzada y síndrome mielodisplásico avanzado (SMD), que ahora se lleva a cabo en Montefiore Health System .
En estudios preclínicos, el fármaco experimental, ALRN-6924, triplicó la tasa de supervivencia media en un modelo animal de AML humana (ratones trasplantados con células de leucemia humana) de 50 a aproximadamente 150 días.
“Esta es una respuesta muy llamativa”, dijo el líder del estudio Ulrich Steidl, MD, Ph.D. , profesor de biología celular y de medicina y becario de la facultad Diane y Arthur B. Belfer en investigación del cáncer en Einstein y presidente asociado de investigación traslacional en oncología en Montefiore. “La mayoría de los fármacos experimentales para la leucemia consiguen un aumento de la supervivencia de tan solo unos días en estos modelos preclínicos. Lo que es más importante, ALRN-6924 curó de manera efectiva a alrededor del 40 por ciento de los ratones tratados, lo que significa que estuvieron libres de la enfermedad más de un año después del tratamiento, esencialmente toda la vida para un ratón”.
La AML es causada por el daño al ADN de las células madre productoras de sangre en la médula ósea, lo que resulta en glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas anormales. Alrededor de 21 000 personas en los EE. UU. fueron diagnosticadas con AML en 2017. Solo el 27 % de las personas diagnosticadas con AML sobrevive cinco años o más, un resultado que no ha mejorado significativamente en el último medio siglo.
ALRN-6924 fue desarrollado por Aileron Therapeutics Inc. para dirigirse a p53, una proteína que suprime los tumores pero que está inactiva en muchas formas de cáncer, incluida la AML. El fármaco fue diseñado para inhibir dos proteínas naturales, MDMX y MDM2, cuya sobreexpresión inactiva p53, lo que permite que las células cancerosas se multipliquen sin control. Aileron recurrió al Dr. Steidl, un experto en AML, para probar la eficacia del fármaco en modelos preclínicos de AML y obtener más información sobre su mecanismo de acción.
El Dr. Steidl y sus colegas confirmaron que ALRN-6924 se dirige tanto a MDMX como a MDM2, bloqueando su interacción con p53 en las células de AML. Ese efecto se observó tanto en las células de AML más maduras como en las células madre inmaduras que las producen. “Esto es importante”, dijo el Dr. Steidl, “porque la AML está impulsada por células madre, y si no se dirige a las células madre, la enfermedad regresará muy rápidamente”.
Esos mismos cambios moleculares se observaron en las células sanguíneas de un paciente con LMA a quien se le administró el medicamento como uso compasivo. “Esta prueba no fue diseñada para evaluar la eficacia del fármaco en humanos, eso tiene que hacerse en un ensayo clínico adecuado”, dijo el Dr. Steidl. “Nuestro objetivo era determinar si puede alcanzar el objetivo deseado en células humanas en un entorno clínico, lo que hizo en este individuo”.
ALRN-6924 es un llamado péptido alfa-helicoidal grapado, una nueva clase prometedora de medicamentos cuya estructura helicoidal se estabiliza utilizando “grapas” de hidrocarburos. El grapado evita que las enzimas degraden los péptidos antes de alcanzar su objetivo previsto, un destino que a menudo le sucede a los fármacos peptídicos convencionales. ALRN-6924 es el primer péptido terapéutico engrapado que se prueba en pacientes.
El ensayo Montefiore está probando ALRN-6924 en pacientes con LMA recidivante (recurrente) o refractaria (resistente al tratamiento) o síndrome mielodisplásico avanzado (una afección relacionada). El ensayo está dirigido por Amit Verma, MBBS , coautor del artículo y profesor de medicina y biología molecular y del desarrollo en Einstein y director del Programa de Síndromes Mielodisplásicos y de la división de neoplasias malignas hematológicas en el Centro Montefiore Einstein para el Cuidado del Cáncer. .
El Dr. Steidl sospecha que el fármaco puede aplicarse a otros tipos de cáncer provocados por la sobreexpresión de MDMX/MDM2 y la inactivación de p53, incluidos algunos casos de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de piel y linfomas.
“Esta es una respuesta muy llamativa”.
– Ulrich Steidl, MD, Ph.D.
El estudio se titula “Inhibición dual de MDMX y MDM2 como estrategia terapéutica en la leucemia”. Los colaboradores de Einstein también incluyen a Luis A. Carvajal, Ph.D., Daniela Ben Neriah, Adrien Senecal, Ph.D., Lumie Benard, Victor Thiruthuvanathan, Tatyana Yatsenko, Swathi-Rao Narayanagari, MS, MD-Ph.D. estudiante Justin C. Trigo, Tihomira I. Todorova, Ph.D. estudiante Kelly M. Mitchell, Britta Will, Ph.D., Ioannis Mantzaris, MD, Jesus D. Anampa, MD, Robert H. Singer, Ph.D., Robert A. Coleman, Ph.D., y MD-Ph .D. estudiante Charles Kenworthy. Otros autores fueron Vincent Guerlavais, Ph.D., D. Allen Annis, Ph.D., y Manuel Aivado, MD, Ph.D., todos en Aileron Therapeutics Inc.
Este trabajo fue financiado en parte por subvenciones de Aileron Therapeutics Inc. y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ( R01CA166429 , R01CA217092 y 5U01EB021236 ). La información sobre el ensayo clínico se puede encontrar enclinicaltrials.gov (NCT02909972), una base de datos de estudios clínicos proporcionada por los NIH.
Los autores declaran los siguientes intereses contrapuestos: Dres. Steidl y Carvajal recibieron fondos para investigación de Aileron Therapeutics Inc. Los Dres. Carvajal, Guerlavais, Annis y Aivado son empleados actuales de Aileron.
Dr. Martin Passen, a dedicated nutrition educator with a master’s in nutrition education and nearing completion of a clinical nutrition and dietetics master’s. Passionate about sharing valuable information effectively.