Nuevas mutaciones relacionadas con tumores neuroendocrinos hereditarios

Las alteraciones en las enzimas implicadas en la respiración celular se asocian al desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas

Las mutaciones de los genes involucrados en este proceso conducen a alteraciones en los patrones globales de metilación del ADN y la desregulación resultante de la expresión génica.

Los autores del estudio han identificado dos nuevos genes vinculados a la aparición de estos tumores

Los feocromocitomas y paragangliomas son tumores neuroendocrinos raros con un fuerte componente hereditario. La mitad de los genes cuyas alteraciones confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar esta condición codifican enzimas involucradas en el ciclo de Krebs, una ruta metabólica involucrada en la respiración celular. Un estudio del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publicado en la revista Clinical Cancer Research identifica nuevos genes asociados a este ciclo que están implicados en el desarrollo de estos tumores.

Aproximadamente el 40% de los pacientes diagnosticados de feocromocitomas o paragangliomas -considerados un mismo padecimiento pero que afectan a distintas partes del cuerpo- albergan una alteración germinal en los genes de susceptibilidad relacionados con estas enfermedades. Esta característica les otorga el dudoso honor de ser  los tumores con el componente hereditario más fuerte conocido hasta la fecha .

En los últimos años, el  Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario  ha centrado sus esfuerzos en descubrir nuevos genes con susceptibilidad hereditaria a desarrollar esta afección empleando las últimas tecnologías de secuenciación para hacerlo. Además del descubrimiento, en 2011, de  mutaciones germinales en  MAX  en pacientes con feocromocitoma hereditario, en 2015  se identificó un nuevo gen implicado en el ciclo de Krebs ( MDH2 )  como responsable de una susceptibilidad hereditaria a desarrollar feocromocitomas y paragangliomas. Las mutaciones en  MDH2 , así como en otros genes implicados en el ciclo de Krebs (como  FH  y  SDH genes) provocan una acumulación de oncometabolitos que inhiben la actividad de diversas enzimas implicadas en la desmetilación del ADN, lo que conduce a la hipermetilación de determinadas regiones del ADN –islas CpG– y, en última instancia,  a alteraciones en la expresión génica .

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En el estudio publicado en la edición actual de  Clinical Cancer Research , los investigadores seleccionaron muestras de tumores que mostraban este patrón característico de hipermetilación pero, sin embargo, no tenían ninguna de las mutaciones conocidas. Gracias a la secuenciación masiva de todos los genes implicados en el ciclo de Krebs y al estudio de los intermediarios del ciclo y del perfil de metilación de los tumores,  los autores han identificado varios genes de susceptibilidad asociados al riesgo de desarrollar esta patología .

En el estudio los autores muestran que la presencia de una mutación germinal en el gen  GOT2  encontrada en un paciente con 9 tumores y metástasis da lugar a un aumento de la actividad de la enzima codificadora. Además, los autores describen mutaciones extraordinariamente raras en dos pacientes: una epimutación en el   gen  SDHC y otra en el IDH1  , la tercera identificada en este gen. Finalmente, a través de un estudio de extensión centrado en más de 60 pacientes con estos tumores neuroendocrinos, se identificó un nuevo gen de susceptibilidad,  IDH3B , asociado al desarrollo de paragangliomas.

“La identificación de mutaciones en los genes del ciclo de Krebs es especialmente importante dado que los  pacientes que las albergan tienen una mayor probabilidad de desarrollar metástasis ”, explica Alberto Cascón, del Grupo de Cáncer Genético Hereditario y líder del estudio.  “El ciclo de Krebs podría ser el talón de Aquiles de estos tumores y, por tanto, una diana potencial para futuras terapias” , añade Mercedes Robledo, jefa del citado grupo y miembro del equipo que ha llevado a cabo la investigación.

Este estudio ha sido financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria (Proyecto PI15/00783) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) a través de la Subdirección General de Evaluación y Promoción de la Investigación del Instituto de Salud Carlos III.

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Artículo de referencia:

Targeted exome sequencing of Krebs cycle genes reveals candidate cancer predisposing mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. Laura Remacha, Iñaki Comino-Méndez, Susan Richter, Laura Contreras, María Currás-Freixes, Guillermo Pita, Rocío Letón, Antonio Galarreta, Rafael Torres-Pérez, Emiliano Honrado, Scherezade Jiménez, Lorena Maestre, Sebastian Moran, Manel Esteller, Jorgina Satrústegui, Graeme Eisenhofer, Mercedes Robledo and Alberto Cascón (Clinical Cancer Research 2017). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2250

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