Nuevas moléculas pequeñas para el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias

Los científicos de la EPFL han descubierto dos series de compuestos de moléculas pequeñas que pueden bloquear eficazmente una vía central del sistema inmunitario innato, lo que ofrece una nueva y prometedora forma de tratar las enfermedades autoinflamatorias. El estudio se  publica en Nature .

El sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa, con células que identifican rápidamente motivos “extraños” de virus y bacterias y organizan un contraataque para eliminarlos. Como estrategia clave para detectar la presencia de patógenos, las células del sistema inmunitario innato utilizan receptores que pueden identificar el ADN microbiano y, a su vez, activar una proteína llamada STING (STimulator of Interferon Genes). Una vez activado, STING activa los genes que ayudan a las células a combatir el patógeno infeccioso.

No obstante, el sistema inmunitario innato puede volverse contra el propio cuerpo, causando una serie de enfermedades, que se denominan autoinflamatorias. Pero a pesar de que las moléculas involucradas en el sistema inmunitario innato están bien estudiadas, el desarrollo de fármacos que actúen sobre moléculas específicas de interés sigue siendo un gran desafío.

Ahora,  el laboratorio de Andrea Ablaser en la EPFL  ha descubierto compuestos de primera clase que se unen específicamente a STING y bloquean eficazmente su actividad. El equipo utilizó un ensayo de detección para encontrar moléculas que puedan suprimir la activación celular mediada por STING. De estos, extrajeron dos series de compuestos separados que pueden bloquear STING, tanto en células humanas como de ratón.

Para descubrir el mecanismo de acción de los compuestos, los investigadores mutaron minuciosamente varios de los aminoácidos que componen STING para descubrir cuáles son los objetivos de los compuestos. Al hacerlo, los científicos identificaron una cisteína transmembrana conservada, que se une a los compuestos de forma irreversible. Como consecuencia de esta interacción, este residuo de cisteína en particular ya no puede sufrir palmitoilación, una modificación postraduccional que une un ácido graso (ácido palmítico) a STING.

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Aunque no sabemos exactamente cómo se relaciona este proceso químico con la actividad de STING, los científicos observaron que cuando se activaba STING en el curso de sus experimentos, se ensamblaba en grupos multiméricos, un efecto bien conocido de la palmitoilación. Esta observación agrega evidencia de que se requiere la palmitoilación para que STING desempeñe su función durante las respuestas inmunitarias innatas, presentando otro objetivo potencial para bloquear STING en el contexto de la enfermedad autoinflamatoria.

Finalmente, el equipo llevó a cabo estudios preclínicos de prueba de concepto para probar el efecto de los compuestos en enfermedades autoinflamatorias reales. Para ello, los científicos utilizaron los compuestos para tratar ratones con mutaciones que activan constitutivamente STING, produciendo así un tipo de enfermedad autoinflamatoria similar a algunas que se observan en humanos.

En un hallazgo emocionante, el tratamiento con cualquiera de las clases de compuestos redujo significativamente las características patogénicas clave en ratones. De importancia, una  prueba in vitro  en células humanas cultivadas con estas moléculas pequeñas también mostró eficacia para bloquear la versión humana de STING, lo que respalda aún más el potencial terapéutico de estos compuestos en humanos. Sin embargo, la confirmación de este efecto requeriría ensayos clínicos formales.

Los compuestos descubiertos se describen como “moléculas pequeñas”, que es un término utilizado para moléculas con bajo peso molecular y hasta un nanómetro de tamaño. De hecho, la mayoría de los fármacos son moléculas pequeñas, lo que significa que los compuestos descubiertos son prometedores para el desarrollo de fármacos.

“Nuestro trabajo descubrió un mecanismo inesperado para atacar STING y proporcionó la primera prueba de concepto de que las terapias anti-STING son eficaces en la enfermedad autoinflamatoria”, dice Andrea Ablaser. “Más allá de los síndromes autoinflamatorios monogénicos específicos, el sistema inmunológico innato está implicado en condiciones ‘inflamatorias’ aún más amplias, por lo que estamos entusiasmados de aprender más sobre el papel de STING en las enfermedades humanas”.

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Con EPFL, los autores han presentado solicitudes de patentes provisionales relacionadas con los inhibidores de STING.

Otros colaboradores

  • Instalación de detección biomolecular EPFL
  • EPFL BIOp
  • EPFL GPC
  • Universidad Técnica de Dresde

Fondos

Fundación Nacional de Ciencias de Suiza

Fundación Gebert Rüf

Fundación Else Kröner-Fresenius

EPFL

Referencias

Simone M. Haag, Mohammed F. Gulen, Luc Reymond, Antoine Gibelin, Laurence Abrami, Alexiane Decout, Michael Heymann, Gisou F. van der Goot, Gerardo Turcatti, Rayk Behrendt, Andrea Ablaser. Dirigirse a STING con inhibidores covalentes de moléculas pequeñas. Naturaleza 04 julio 2018. DOI: 10.1038/s41586-018-0287-8

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