Nueva vía molecular subyace al deterioro del comportamiento social y la ansiedad en los trastornos neuropsiquiátricos

Un mecanismo molecular dependiente del calcio descubierto en las células cerebrales de los ratones por los investigadores de Weill Cornell Medicine puede ser la base de las interacciones sociales deterioradas y la ansiedad que se encuentran en los trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia y el autismo.

El estudio , publicado el 6 de junio en Molecular Psychiatry, informa que la función reducida de un canal de calcio en las sinapsis, el sitio de contacto esencial para la comunicación entre las neuronas, afecta el comportamiento social y aumenta la ansiedad. Los hallazgos también iluminan cómo ocurre esto: la sobreactivación de una molécula dentro de las protuberancias de las neuronas, llamadas espinas, que reciben señales de comunicación de las neuronas adyacentes. El bloqueo de la acción de esta molécula en ratones adultos reparó las interacciones sociales anormales y elevó la ansiedad, un hallazgo que puede conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con ciertos trastornos neuropsiquiátricos y de ansiedad.

“Nuestro estudio sugiere que si podemos reparar las sinapsis que funcionan mal en los humanos, podemos revertir las anomalías del comportamiento y potencialmente tratar síntomas específicos, como el deterioro social y la ansiedad, en pacientes con estos trastornos neuropsiquiátricos”, dijo el autor principal del estudio, el Dr. Anjali Rajadhyaksha, un profesor asociado de neurociencia en pediatría y de neurociencia en el Feil Family Brain and Mind Research Institute, y director del Weill Cornell Autism Research Program en Weill Cornell Medicine. “Creemos que apuntar a esta molécula y su vía puede proporcionarnos un marco molecular para la exploración futura del tratamiento de pacientes”.

La imagen superior muestra el movimiento de un ratón en una prueba de comportamiento que mide la interacción social. El color azul a verde representa de menos a más tiempo interactuando con otro mouse. El conjunto inferior de imágenes mide el comportamiento similar a la ansiedad exhibido por un ratón. La cantidad de relleno en las barras verticales representa los niveles de ansiedad. La Dra. Anjali Rajadhyaksha y su equipo utilizaron pruebas con roedores que se usan comúnmente para estudiar los síntomas de enfermedades humanas, demostrando que los ratones a los que les faltaba el gen CACNA1C en el cerebro mostraban menos preferencia por las interacciones con otro ratón y desarrollaban una gran ansiedad. El tratamiento con la molécula pequeña ISRIB corrigió estos síntomas. Crédito de la foto: Dr. Zeeba Kabir

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La Dra. Rajadhyaksha y sus colegas se centraron en un gen del canal de calcio llamado CACNA1C que ha surgido como un gen de riesgo significativo en las principales formas de trastornos neuropsiquiátricos: esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos del espectro autista y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. El deterioro del comportamiento social y la ansiedad elevada son síntomas comunes que se observan en pacientes con estos trastornos.

Los estudios que utilizaron ratones que carecían de producción de CACNA1C en las neuronas de una parte del cerebro, llamada corteza prefrontal, que es responsable de la cognición, la personalidad y la toma de decisiones, hicieron que los ratones fueran menos sociales y más ansiosos. Este hallazgo aparentemente confirma los estudios en humanos, lo que sugiere que los defectos en la producción de proteínas pueden ser la base de los síntomas de los pacientes con trastornos neuropsiquiátricos y autismo.

Luego, los investigadores identificaron al culpable de las deficiencias sociales y la ansiedad elevada: el aumento de la actividad de una molécula llamada eIF2alpha que se ha relacionado con los déficits cognitivos en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer.

El Dr. Zeeba Kabir, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio del Dr. Rajadhyaksha, probó una pequeña molécula llamada ISRIB, que previamente había demostrado bloquear la acción de eIF2alpha y mejorar el aprendizaje y la memoria en ratones, en roedores que no tenían CACNA1C. gene. ISRIB revirtió el comportamiento aberrante encontrado en estos ratones, mejorando sus interacciones sociales y reduciendo la ansiedad.

“Algunos estudios han revelado que ISRIB tiene efectos secundarios que pueden ser dañinos para las células humanas”, dijo el Dr. Rajadhyaksha, “pero la investigación muestra que hay dos inhibidores alternativos de moléculas pequeñas de eIF2alpha que pueden ser más seguros para usar en humanos. El próximo paso es estudiar estas alternativas de ISRIB en ratones para determinar si tienen un efecto similar”.

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“Los trastornos neuropsiquiátricos son complejos y los tratamientos siguen siendo subóptimos”, dijo el Dr. Rajadhyaksha. “Poder tratar síntomas específicos que son comunes en múltiples trastornos es una posibilidad emocionante. También nos gustaría determinar si las alteraciones en la vía eIF2alpha son comunes entre otros modelos de roedores que muestran déficits sociales y ansiedad que resultan de genes de riesgo distintos de CACNA1C. Si es así, moléculas como ISRIB podrían ser ampliamente aplicables para tratar estos síntomas en general”.

El equipo de investigación también incluyó a los investigadores de Weill Cornell Medicine, la Dra. Natalia DeMarco García, profesora asistente de neurociencia, y el Dr. Michael Glass, profesor asociado de investigación en neurociencia, ambos en el Feil Family Brain and Mind Research Institute.

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