Nueva terapia contra el cáncer elimina los vehículos tóxicos de entrega de microARN

WEST LAFAYETTE, Ind. — Investigadores de la Universidad de Purdue han descubierto un mecanismo para administrar microARN supresores de tumores que elimina la necesidad de vehículos de administración tóxicos.

Los microARN, o cadenas cortas de ARN, juegan un papel clave en la regulación de la expresión génica. En el laboratorio, han tenido éxito en la reducción de tumores; los mejores actúan como un “cóctel multidrogas”. Sin embargo, llevar el microARN al tumor no ha sido fácil.

“Los ARN son intrínsecamente inestables; están sujetos a ser degradados en el torrente sanguíneo. Se ha planteado la hipótesis de que si queremos usar el ARN como terapia, tenemos que protegerlo”, dijo Andrea Kasinski, profesora de biología en Purdue que trabajó en el estudio. “Los vehículos protectores suelen ser algún tipo de nanopartícula, a menudo una partícula encapsulada en lípidos. Aunque el ARN está protegido, la protección suele tener un precio”.

Estas partículas tienden a ser un poco más grandes, por lo que penetrar en la densa arquitectura del tumor puede ser difícil, dijo. Muchos de estos lípidos también son tóxicos.

En un intento por resolver este problema, el equipo de Kasinski abandonó por completo el vehículo de reparto. En cambio, conjugaron el ARN con una molécula de folato. El receptor de folato se sobreexpresa en las células cancerosas, pero es muy bajo en las células normales, por lo que pueden atacar un tumor y evitar las células sanas. El folato también es esencial para la dieta humana, lo que elimina el problema de toxicidad.

“El folato generalmente favorece el crecimiento. Es por eso que las células cancerosas sobreexpresan el receptor: quieren más folato”, dijo Kasinski. “Simplemente estamos secuestrando esa idea y diciendo: ‘Está bien, puedes tener todo el folato que quieras, pero lo conjugaremos en una ojiva que, con suerte, eliminará la célula cancerosa’”.

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Los ARN desprotegidos pueden degradarse mediante dos mecanismos: una exonucleasa, que corta los extremos y mastica hacia adentro, o una endonucleasa, que corta por el medio. Al unir el ARN a un folato, los investigadores protegieron al menos un extremo. No están seguros de si este es el final que generalmente se mastica, pero el folato parece estabilizar el ARN.

A medida que el tratamiento del cáncer avanza hacia terapias dirigidas, la resistencia a los medicamentos se está convirtiendo en un motivo de preocupación. Las células cancerosas evolucionan rápidamente, por lo que si el agente utilizado para tratarlo solo se dirige a un gen, es probable que ese gen se vuelva resistente. Los microARN a menudo tienen muchos objetivos relevantes, por lo que es poco probable que las células cancerosas desarrollen resistencia.

“Creemos que los microARN son excepcionales por ese motivo”, dijo Kasinski.

Este parece ser un método prometedor para el tratamiento del cáncer, pero hasta ahora solo se ha probado en ratones. El mismo microARN utilizado en este estudio, miR-34a, llegó al ensayo clínico y fracasó. El equipo de Kasinski cree que una de las razones por las que falló es por el vehículo de entrega, pero no hay forma de estar seguro. Incluso si el ARN es de alguna manera tóxico, lo están administrando en una dosis mucho más baja que la que se usó en el ensayo, y todo lo que no es absorbido por el tumor se elimina del organismo muy rápido.

Si bien es posible que este tipo de terapia no reemplace otros métodos para el tratamiento del cáncer, podría ayudar a que sean más efectivos. El microARN en cuestión es citostático, no citotóxico: no matará una célula, pero impedirá que crezca. Administrado en combinación con quimioterapia, rompería las defensas de las células, haciéndolas más sensibles al agente citotóxico.

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“Creo que todo lo que hacemos científicamente, especialmente en un laboratorio de cáncer, nos acerca a una terapia eficaz contra el cáncer. Pero aún hay más que debemos hacer”, dijo Kasinski. “Tal vez haya otros microARN que sean mejores”.

Esta investigación fue financiada por Pathway to Independence, el Centro Purdue para la Investigación del Cáncer, el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de Indiana y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales.

Escritora:  Kayla Zacharias, 765-494-9318,  [email protected]

Fuente:  Andrea Kasinski, 765-494-1658,  [email protected]


RESUMEN

FolamiRs: suministro de microARN sin vehículo dirigido por ligando para el tratamiento del cáncer

Esteban A. Orellana 1 , Srinivasarao Tenneti 1,2 , Loganathan Rangasamy 1 , L. Tiffany Lyle 1 , Philip S. Low 1 , Andrea L. Kasinski 1

1 Universidad Purdue, West Lafayette, IN,  2 Universidad Estatal de Ohio, Columbus, OH

Los microARN son pequeños ARN que regulan negativamente la expresión génica postranscripcional. Debido a que los cambios en la expresión de microARN pueden promover o mantener estados de enfermedad, las terapias basadas en microARN se están evaluando ampliamente. Desafortunadamente, el potencial terapéutico del reemplazo de microARN está limitado por vehículos de entrega deficientes. Los microARN se administran en ausencia de un vehículo protector. El método se basa en la unión directa de los microARN al folato (FolamiR), que media la entrega del microARN conjugado en las células que sobreexpresan el receptor de folato. Mostramos que el supresor de tumores FolamiR, FolamiR-34a, es absorbido rápidamente tanto por células de cáncer de mama triple negativas in vitro e in vivo como por tumores en un modelo autóctono de cáncer de pulmón y ralentiza su progresión.

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